Согласно результатам первого полногеномного исследования ВЗК у афроамериканцев, у афроамериканцев картина генетического риска воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) очень отличается от таковой у людей европейского происхождения. Авторы говорят, что в будущих клинических исследованиях ВЗК необходимо учитывать происхождение.
Результаты многоцентрового исследования, в котором были проанализированы полные геномы более 1700 человек, страдающих болезнью Крона и язвенного колита, и более 1600 контрольных групп, были опубликованы 17 февраля в Американском журнале генетики человека.
В рамках своего анализа исследователи разработали алгоритм, который корректирует происхождение при расчете оценки полигенного риска ВЗК. Шкалы полигенного риска – это инструменты для расчета генного риска заболевания, которые используются при ВЗК, а также при других сложных состояниях, таких как ишемическая болезнь сердца.
"Несмотря на то, что место назначения болезни выглядит одинаково, популяции выглядят совершенно по-разному с точки зрения того, какие конкретные гены вносят вклад в риск ВЗК," говорит ведущий автор Субра Кугатхасан, доктор медицины. "Это показывает, что вы не можете разработать полигенную оценку риска, основанную на одной популяции, и применить ее к другой."
Кугатасан – научный руководитель педиатрической программы ВЗК и директор Детского центра трансплантации и иммуноопосредованных заболеваний в Детском здравоохранении Атланты, а также Маркус, профессор педиатрии и генетики человека в Медицинской школе Университета Эмори.
Первый автор статьи – генетик Хари Соминени, Ph.D., он получил докторскую степень, работая с Кугатасаном в Эмори, а сейчас работает в Goldfinch Bio в Массачусетсе.
Основными объектами для набора участников исследования были Эмори, Сидарс-Синай и Рутгерс, а также Университет Джона Хопкинса и Вашингтонский университет в Сент-Луисе. Наряду с Кугатасаном соавторами и соорганизаторами исследования были Стивен Брант, доктор медицины из Рутгерса, и Дермот Макговерн, доктор медицины, доктор философии.D. из Кедров-Синай.
"Одна из наших целей в лечении ВЗК – перейти к более индивидуальному подходу," говорит Макговерн, Джошуа Л. и Лиза Z. Greer Chair по генетике воспалительных заболеваний кишечника в Cedars-Sinai. "Расшифровка генетической архитектуры – важная часть этих усилий. Исследования, подобные этому, имеют жизненно важное значение для обеспечения того, чтобы различные группы населения, в том числе афроамериканцы, извлекли выгоду из огромных достижений, обещанных геномной медициной."
Наличие родственника первой степени родства с формой ВЗК представляет больший риск, чем любой известный фактор окружающей среды. Традиционно считается, что афроамериканцы менее подвержены риску ВЗК, но Кугатасан говорит, что это мнение может отражать различия в диагностике и доступе к здравоохранению.
Исследование показало, что наиболее важный локус генетического риска ВЗК у афроамериканцев – PTGER4 – относительно невелик в популяциях европейского происхождения, говорит Кугатасан. Напротив, два основных генных локуса у европейцев – NOD2 и IL23R – играют меньшую роль у афроамериканцев.
Существует некоторое совпадение генетических факторов риска, основанное на том, что афроамериканское население исторически имеет около 20 процентов европейского генетического фона, с известными факторами риска ВЗК, такими как IL23R, поступающими с европейской стороны.
В 2016 году исследовательская группа опубликовала первое полногеномное ассоциативное исследование ВЗК у афроамериканцев, в котором были определены области генома, связанные с язвенным колитом, только у лиц африканского происхождения.
По словам Кугатасана, в будущих клинических исследованиях методов лечения ВЗК необходимо учитывать генетический фон конкретных популяций. В настоящее время разрабатывается несколько методов лечения ВЗК, нацеленных на путь рецептора IL23, отчасти потому, что IL23R является основным генетическим фактором риска, при этом уделяется мало внимания PTGER4. “Это нужно изменить”, – говорит он.
В текущем исследовании также были выявлены редкие генетические варианты, приводящие к риску ВЗК, специфичные для афроамериканцев, которые не наблюдались в предыдущих исследованиях. Варианты связаны с геном, кодирующим кальбиндин 2 (CALB2), белок, участвующий в передаче сигналов нервной системы.
То, что исследование не обнаружило, что разочаровало исследователей, было множеством редких генетических вариантов, которые объясняют "отсутствие наследственности" при ВЗК среди афроамериканцев. В полногеномных ассоциативных исследованиях отсутствие наследственности относится к риску заболевания, который не объясняется общими вариантами генов.
Что касается будущего области ВЗК, Кугатасан говорит, что исследования взаимодействий генов с окружающей средой – изучение таких факторов, как диета, микробиом или токсическое воздействие – могут дать понимание, которого исследования ассоциаций на уровне всего генома не дали.