В жизни клетки реакция на повреждение ДНК определяет, суждено ли клетке остановиться и восстановить себя, совершить самоубийство или бесконтрольно расти, что ведет к раку. В новом исследовании, опубликованном в выпуске Cell от 25 июля, ученые из Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Лангоне определили способ, которым клетки реагируют на повреждение ДНК посредством процесса, нацеленного на уничтожение белков. Открытие указывает на новый путь развития рака и предлагает новый способ повышения чувствительности раковых клеток к лечению.
"Одним из основных выводов этого исследования является то, что у нас есть новый путь, который реагирует на повреждение ДНК," говорит Микеле Пагано, M.D., Мэй Эллен и Джеральд Джей Риттер, профессор онкологии и профессор патологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета, недавно назначенный исследователем Медицинского института Говарда Хьюза. "Уже известно, что три основных белковых игрока в этом пути дерегулированы при раке человека, поэтому дерегуляция этого пути, вероятно, будет способствовать онкогенезу (развитию рака)."
Повреждение ДНК может быть вызвано канцерогенами в окружающей среде, ошибками репликации ДНК или сбоями в работе клеточного аппарата, вызванными старением, среди других факторов. Если клетка обнаруживает повреждение ДНК, когда она собирается делиться, она активирует так называемую контрольную точку G2, кнопку паузы, которая позволяет клетке время исправить проблему до деления клетки, процесс, при котором клетка создает две копии самой себя. Клетка поддерживает состояние паузы, основанное на серии белков, пути, которые работают вместе, как шестеренки в машине. Некоторые из них включены, а другие выключены (часто из-за деградации) для поддержания контрольной точки.
В дополнение к ассоциации нового пути с раком, он предлагает потенциально новый способ сенсибилизации клеток к химиотерапии, говорит д-р. Пагано. Опухолевые клетки уже имеют менее эффективную контрольную точку из-за дефектов в других регуляторных путях. Например, до 60% раковых заболеваний имеют мутации в p53, гене-супрессоре опухоли и регуляторе контрольной точки G2, который действует по отдельному пути.
Подавление этого нового пути с помощью лекарства может сделать раковые клетки особенно уязвимыми к повреждению ДНК, что приведет к гибели раковых клеток вместо того, чтобы останавливаться, чтобы исправить проблему, доктор. Пагано говорит. В отличие от раковых клеток, у которых уже есть менее эффективная контрольная точка, нормальные клетки имеют полностью функционирующую контрольную точку G2 и делятся реже, защищая их от вызванной лекарством гибели клеток.
Центральным игроком в этом пути является белковый комплекс под названием APC / C, который участвует во многих аспектах клеточной регуляции через систему удаления мусора, которая измельчает белки. В ответ на повреждение ДНК клетка нацеливается на Cdc14B, фермент, который отрывает фосфатные группы от других белков, до APC / C, действие, которое включает измельчитель.
После включения APC / C помечает свою цель, Plk1, для утилизации. Если Plk1 остается активным, клетка продолжит делиться. В отличие от путей к контрольным точкам G2, которые были описаны ранее, исследователи полагают, что этот "древний" потому что он эволюционно сохраняется в организмах от дрожжей до человека.
Согласно исследованию, нарушение регуляции этих трех компонентов пути (Cdc14B, APC / C и Plk1) в раковых клетках коррелирует с более низкими показателями выживаемости у пациентов. Исследователям необходимо будет провести дальнейшие исследования, чтобы определить, как эти белки изменяются при раке. Некоторый эффект может быть связан с изменениями уровней экспрессируемых белков, но в настоящее время неизвестно, могут ли мутации этих белков также играть роль.
Источник: Медицинский факультет Нью-Йоркского университета