Исследователи используют новые молекулярные ингибиторы, чтобы успешно поразить трудную цель рака

Ранние лабораторные тесты являются первыми, в которых успешно используется экспериментальная молекулярная терапия для блокирования труднодоступной части белкового комплекса, связанного с несколькими типами инвазивного рака.

Ученые сообщают онлайн, февраль. 4 в PNAS Early Edition – рациональный дизайн низкомолекулярного ингибитора, который они называют Y16. В лабораторных испытаниях ингибитор помог остановить распространение культивируемых клеток рака груди человека, особенно когда он использовался с другим соединением, известным как Rhosin / G04.

Исследование было проведено исследователями из Института рака и болезней крови Медицинского центра детской больницы Цинциннати, которые разработали оба низкомолекулярных ингибитора.

"Мы используем результаты этого исследования для уточнения наших соединений и тестирования их на мышиных моделях острого миелоидного лейкоза и некоторых метастатических опухолей, особенно рака молочной железы, где целевой путь этого ингибитора свинца является гиперактивным," сказал И Чжэн, ведущий исследователь и руководитель отдела экспериментальной гематологии / биологии рака в Cincinnati Children’s.

Y16 и Rhosin / G04, по-видимому, успешно нацелены на опосредованные G-белком факторы обмена Rho-гуаниновых нуклеотидов (GEF), которые являются частью комплекса Rho GTPase сигнальных белков клетки. В частности, соединения ингибируют передачу клеточных сигналов, которая активирует часть белкового комплекса с участием хорошо известного фермента RhoA.

В нормальных условиях комплекс Rho GTPase помогает поддерживать тонкий биологический баланс в регулировании структуры и функции клеток, включая пролиферацию и движение. Когда комплекс становится дисфункциональным, это может вызвать гиперактивацию инвазивного роста клеток и рака.

Ингибиторы малых молекул – это крошечные органические соединения, которые прикрепляются к белкам, чтобы препятствовать их связыванию с другими белками. Цель состоит в том, чтобы заблокировать активацию вредных биологических путей, таких как аномальная активность Rho, которые подпитывают болезнь. При дозозависимом использовании эти соединения теоретически могут блокировать белки, вызывающие рак, не вызывая нежелательной токсичности для здоровых клеток.

Задача состоит в том, чтобы разработать химическую структуру, которая может прикрепляться к соответствующим сайтам связывания на данном целевом ферменте. Обычно рассматриваются только белки с достаточно глубокими гидрофобными карманами "поддающийся наркотику." В своей статье Чжэн и его коллеги заявили, что "значительно ограничивает масштаб усилий по открытию лекарств." Площадь поверхности многих G-белков, включая RhoA, в основном сферическая и не имеет очевидных связывающих карманов.

Используя компьютерный дизайн лекарств и высокопроизводительный молекулярный скрининг, Чжэн и его коллеги искали молекулярные структуры, способные блокировать GEF G-белка Rho. Они придумали структуру, которая в компьютерных тестах работала. В результате был получен Y16 и производные, которые связываются с критическим местом соединения фермента под названием LARG (что означает связанный с лейкемией фактор обмена нуклеотидов ро-гуанина). Соединение предотвращает активацию фермента LARG RhoA.

Компьютерные тесты показали, что, блокируя LARG, Y16 подавляет активацию передачи сигналов клеток RhoA и последующих молекулярных событий, которые способствуют росту рака. Эти компьютерные тесты впоследствии были подтверждены лабораторными экспериментами. Степень подавления была основана на дозировке, используемой исследователями.

Это подавление было значительно усилено, когда Y16 использовался с Rhosin / G04, который, как ранее показали исследователи, также нацелен на RhoA. При независимом использовании Y16 и Rhosin / G04 снижали сигнальную активность клеток RhoA примерно на 50 процентов. При совместном использовании соединения могут работать синергетически, подавляя активность и пролиферативный потенциал RhoA в клетках рака груди, где передача сигналов RhoA часто гиперактивна, говорят исследователи.

При тестировании на здоровых клетках молочной железы, не подвергающихся раковой трансформации, Y16 и Rhosin / G04 не влияли на функцию клеток.

Исследователи предупредили, что потребуются обширные дополнительные исследования и проверки, прежде чем определять, можно ли использовать Y16 и Rhosin / G04 в клинических условиях с пациентами-людьми.

BEECAMP.RU