Синдром Нунана – редкое заболевание, которое характеризуется рядом патологий, включая изменения сердца, лица и скелета, легочный стеноз, низкий рост и более частые гематологические проблемы (в основном ювенильный миелоидный лейкоз или детский лейкоз). По оценкам, заболеваемость составляет 1 случай на каждые 1000–2 500 рождений, и расчеты показывают, что в Испании от этой болезни страдают около 20 000–40 000 человек. С генетической точки зрения этот синдром связан с мутациями в 11 различных генах, в том числе гене K-Ras, которые принадлежат одному и тому же сигнальному пути клетки: RAS / MAPK. Несмотря на то, что мутации в гене K-Ras не самые частые, у 2-5% пациентов они связаны с более агрессивными проявлениями заболевания.
Группа экспериментальной онкологии Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO) разработала модель мыши, которая выражает наиболее распространенную мутацию K-Ras, обнаруженную у пациентов с нунаном, и воспроизводит ее наиболее характерные черты. Это исследование было проведено совместно с исследовательскими группами Xosé R. Бустело из Центра исследования рака в Саламанке; Мануэль Деско из Исследовательского института здравоохранения Грегорио Мараньона и Кристофер Хишен из CNIO. Их выводы были опубликованы в PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).
"Учитывая большое разнообразие мутаций, связанных с этим синдромом, эти животные модели являются важными инструментами для исследования физических изменений, связанных с каждым из них," говорит Изабель Эрнандес-Поррас, первый автор исследования. "Таким образом, эти модели позволят разработать специфические методы лечения каждой мутации и улучшить клиническое наблюдение за пациентами."
Пренатальное лечение предотвращает появление симптомов у мышей
Исследователи использовали коммерческий ингибитор MEK в профилактических целях; ингибитор применяли к мышам с генетическим изменением в K-Ras от эмбриональной стадии до отъема.
"Мы увидели, что все изменения в развитии исчезли: в конце лечения сердце, черты лица и размер мыши были нормальными," говорит Эрнандес-Поррас. "Однако лейкемия, которая обычно проявляется примерно у 10% пациентов с Нунаном, все еще присутствовала. Мы думаем, что могут быть другие пути, которые влияют на его появление и развитие".
Исследование имеет фундаментальное значение для расширения существующих знаний о синдроме и открытия возможностей для разработки методов лечения. "Мы видели, как и в случае с другими исследовательскими группами, что серьезность или интенсивность каждого из изменений связана не только с мутацией, которой приписывают синдром [в данном случае геном K-Ras], но также и с изменениями в остальной части геном," говорит Эрнандес-Поррас, который заключает, что: "Эти мышиные модели позволят нам определить, какие модификации оказывают положительное или вредное влияние на этот синдром, и разработать потенциальные терапевтические мишени."
Альберто Дж. Шухмахер, исследователь, принимавший участие в исследовании, говорит: "В ближайшие несколько лет может быть проведено пренатальное диагностическое тестирование, подобное скрининговому тесту, используемому при синдроме Дауна; секвенирование генома плода путем анализа клеток, извлеченных из околоплодных вод или ДНК плода из крови матери. Как только эти мышиные модели помогут нам расширить наши знания об этих заболеваниях и разработать более точные лекарства, мы сможем лечить дефекты эмбриона, не подвергая опасности здоровье матери или плода."
Эта модель также подтверждает, что разные мутации приводят к синдромам, которые похожи по внешнему виду, поэтому исследователи предупреждают о необходимости прекратить классифицировать их в зависимости от наблюдаемых физических характеристик, что иногда приводит к неправильному диагнозу. "Нам необходимо классифицировать их на основе генетического секвенирования, чтобы в будущем каждый пациент мог получить наиболее подходящее лечение," говорит Шухмахер.