Добавление будесонида связано с клинически значимым улучшением биохимических маркеров активности заболевания, но без улучшения гистологии печени у пациентов с высоким риском первичного билиарного холангита (ПБХ), у которых наблюдается неоптимальный ответ на урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), согласно данным результаты исследования представлены сегодня. Плацебо-контролируемое исследование, в котором рандомизировано 62 пациента с ПБЦ, было прекращено досрочно из-за медленного набора и, как следствие, недостаточной мощности для выявления значительных гистологических различий между группами лечения.
ПБЦ – это аутоиммунное заболевание печени, которое характеризуется прогрессирующим разрушением мелких желчных протоков, что приводит к внутрипеченочному холестазу, повреждению паренхимы и, в конечном итоге, к терминальной стадии заболевания печени. Заболевание обычно возникает у женщин среднего возраста и часто проявляется утомляемостью, зудом, желтухой, ксантомами, остеопорозом и дислипидемией. Урсодезоксихолевая кислота является терапией первой линии при ПБЦ; однако до 40% пациентов имеют недостаточный ответ на эту терапию. Лицензированная терапия второй линии – обетихолевая кислота. Предыдущие исследования, оценивающие комбинацию будесонида и УДХК у пациентов с ПБЦ, показали многообещающие результаты, хотя сообщалось о соответствующей токсичности будесонида у пациентов с поздней стадией заболевания.
Исследование, представленное сегодня на Международном конгрессе по печени 2018 в Париже, Франция, представляет собой важное, долгожданное, плацебо-контролируемое исследование, оценивающее пациентов с ПБЦ с высоким риском прогрессирования. Пациенты должны были иметь гистологически подтвержденный ПБЦ и воспалительную активность по шкале Ishak, неспособность достичь сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ) <1.В 5 раз больше верхнего предела нормы после не менее 6 месяцев терапии УДХК и высокого риска прогрессирования заболевания. Пациенты были рандомизированы для получения будесонида в дозе 9 мг / день или плацебо в дополнение к УДХК в течение всего исследования с возможностью снижения дозы будесонида до 6 мг / день после нормализации уровня аспартатаминотрансферазы (AST). Первичной конечной точкой эффективности было улучшение гистологии печени в отношении воспаления (улучшение по крайней мере на 3 балла по шкале Ishak или отсутствие воспалительной активности) и отсутствие прогрессирования фиброза.
После средней продолжительности лечения 25.Через 3 месяца первичная гистологическая конечная точка в анализе намерения лечить не была достигнута, у 11 из 26 пациентов (42.3%) в группе будесонида и 5/17 пациентов (29.4%) в группе плацебо с улучшением гистологии печени (p = 0.225). Однако нормализация сывороточной ЩФ произошла у 14 из 40 пациентов (35.0%) в группе будесонида и у 2/22 пациентов (9.1%) в группе плацебо (p = 0.023). Серьезные нежелательные явления произошли у 10 и семи пациентов в группах будесонида и плацебо, соответственно. Аналогичное количество пациентов сообщили о нежелательных явлениях в каждой группе лечения; побочные реакции на лекарственные препараты были зарегистрированы у 24 пациентов (60%) в группе будесонида и у восьми пациентов (36%) в группе плацебо.
«Наше исследование показало, что добавление будесонида вызывает клинически значимое улучшение биохимических маркеров активности заболевания, что, к сожалению, не привело к улучшению гистологии печени», – сказал профессор Гидеон Хиршфилд из Университета Бирмингема в Великобритании. «Общая безопасность и переносимость длительного лечения будесонидом в этой популяции были приемлемыми и соответствовали клиническому опыту».
Профессор Хиршфилд считает, что проблемы набора, которые привели к недостатку статистической мощности для первичной гистологической конечной точки в этом исследовании, актуальны для будущих исследований ПБЦ. «Тем не менее, – говорит он, – наблюдение, что биохимические улучшения печени были замечены при добавлении будесонида, согласуется с данными предыдущих исследований и целями лечения».
«Набор в исследование неизбежно предшествовал лицензированной терапии второй линии обетихолевой кислотой», – отметил он. «Однако наши результаты показывают, что после того, как пациентам была предложена лицензированная терапия, могут быть люди, у которых существует высокий риск прогрессирования и для которых добавление будесонида к антихолестатической терапии приведет к биохимическому улучшению активности заболевания».
«Клинические исследования для улучшения терапевтических возможностей, доступных при первичном билиарном холангите, являются ключевыми, и такие исследования важны, чтобы помочь понять меры, необходимые для индивидуализации протоколов лечения путем выявления характерных клинических особенностей ответа», – сказал профессор. Марко Марциони из Университетской клиники Анконы, Италия, член управляющего совета EASL. Это исследование также подчеркивает сложность исследований, посвященных холангиопатиям, и то, как на это влияет небольшая группа пациентов, которые имеют право участвовать в клинических испытаниях. Тем не менее, гепатологи не бросают этих пациентов и продолжают работать над разработкой более эффективных вариантов клинического лечения ».