Многообещающие результаты фазы 1/2 для энтректиниба против немелкоклеточного рака легкого с ROS1 +

Результаты фазы 1 и фазы 2 клинических испытаний препарата энтректиниб при ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) представлены в программе для прессы 19-й Всемирной конференции по раку легких Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC) показать уровень отклика 77.4 процента для 53 пациентов, оцениваемых на предмет ответа, со средней продолжительностью ответа 24.6 месяцев. В исследование были включены пациенты с нелеченными и пролеченными метастазами в головной мозг на исходном уровне. У 20 пациентов (37.7 процентов от общего числа включенных пациентов) с поражением центральной нервной системы, частота ответа метастазов в головном мозге составила 55 процентов. У 30 пациентов без метастазов в мозг на исходном уровне среднее время борьбы с раком (известное как выживаемость без прогрессирования или ВБП) составило 26.3 месяца; у пациентов с метастазами в мозг на исходном уровне ВБП составляла 13.6 месяцев.

"Данные выглядят очень захватывающе. Есть надежда, что энтректиниб сможет заменить кризотиниб в качестве терапии первой линии против ROS1-положительного НМРЛ," говорит Роберт С. Добеле, MD, Ph.D., директор Инициативы по исследованию торакальной онкологии онкологического центра Университета Колорадо и главный исследователь исследования.

Добеле отмечает, что исследование, в котором напрямую сравнивают кризотиниб и энтректиниб, невозможно из-за редкости онкогенов ROS1. "Вы должны быть немного осторожны, сравнивая результаты испытаний," он говорит. "Проблема в том, что испытания энтректиниба и кризотиниба не совсем одно и то же. Невозможно сравнить яблоки с яблоками."

Одно из основных различий между испытаниями кризотиниба и энтректиниба связано с тем, что кризотиниб, как правило, не способен проникать в мозг и центральную нервную систему (ЦНС), и, таким образом, пациенты с раком легких с нелеченными или нестабильными метастазами в ЦНС были исключены из испытаний препарата. С другой стороны, энтректиниб продемонстрировал сильную активность ЦНС, поэтому эти пациенты с нестабильным поражением ЦНС на исходном уровне включены в текущее исследование. Аналогичным образом, испытания энтректиниба позволили пациентам, чье заболевание более серьезно влияет на их повседневную жизнь, по оценке Восточной совместной онкологической группы (ECOG).

"В это исследование включены пациенты с худшим прогнозом, чем в предыдущих исследованиях терапии, направленной на ROS1, учитывая высокий процент пациентов с метастазами в головной мозг и включение пациентов с показателем эффективности ECOG, равным двум. И все же, несмотря на лечение более больных пациентов, результаты энтректиниба остаются очень конкурентоспособными с результатами предыдущих исследований," Добеле говорит.

Из 355 пациентов, получавших энтректиниб, в том числе не только пациентов с раком легких, но и пациентов с множеством типов солидных опухолей, большинство сообщали только о легких (1 или 2 степени) побочных эффектах, включая усталость, головокружение, увеличение веса, тошноту, запор и диарею. Тридцать один процент испытали побочные эффекты 3 степени, из которых только 3.9 процентов прекращают лечение из-за побочных эффектов, связанных с лечением. Основываясь на этих результатах, в исследовании говорится, что энтректиниб "приемлемо с управляемым профилем безопасности."

"Предыдущие препараты, нацеленные на ROS1, такие как кризотиниб, плохо проникают в ЦНС и, следовательно, могут способствовать прогрессированию заболевания в головном мозге даже до того, как рак станет устойчивым к препарату. Для этих пациентов мы использовали целевое облучение и другие стратегии, чтобы попытаться контролировать метастазы в мозг, продолжая при этом нацеливать ROS1 в организме. Мы надеемся, что энтректиниб поможет нам контролировать многие случаи рака ROS1 + как в организме, так и в головном мозге," Добеле говорит.

ROS1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая действует как своего рода выключатель для различных функций клетки; в этом случае ROS1 изменяется, чтобы непрерывно сигнализировать клеткам о неправильном росте, распространении и выживании, заставляя клетки действовать злокачественно. Перестройки ROS1 обнаруживаются примерно у 1-2% пациентов с раком легких.

Результаты взяты из исследований ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 (ClinicalTrials.государственные номера NCT02097810 и NCT02568267). Испытание фазы 1 активно, но набор сотрудников не ведется; в испытании фазы 2 продолжается набор пациентов с солидными опухолями многих типов, несущими перестройки генов ROS1, ALK и NTRK.