Исследователи CNIO показывают, что теломеры связаны с происхождением идиопатического легочного фиброза

Идиопатический фиброз легких (IPF) вызывает постепенную потерю дыхательной способности и может привести к летальному исходу в течение нескольких лет. Причина неизвестна, хотя ее можно отнести к сочетанию генетики и окружающей среды. Группа исследователей из Испанского национального центра исследований рака (CNIO) обнаружила, что теломеры, структуры, которые защищают хромосомы, лежат в основе фиброза легких. Это первый случай, когда повреждение теломер было идентифицировано как причина заболевания. Это открытие открывает новые возможности для разработки методов лечения заболевания, для которого в настоящее время нет лечения.

Эта работа, выполненная Хуаном М. Поведано и Паула Мартинес из группы теломер и теломеразы CNIO под руководством Марии А. Бласко, при участии исследователей из основного подразделения молекулярной визуализации CNIO и Мадридского университета Комплутенсе, публикуется на этой неделе в журнале Cell Reports.

Идиопатический фиброз легких – респираторное заболевание ? затрагивает около 8000 человек в Испании ? при которых в легочной ткани образуются рубцы, которые делают ее жесткой, что приводит к затруднению дыхания. В отсутствие единой и определяющей причины исследователи собирают ключи, которые объединяют различные части проблемы. Во-первых, воздействие опасных факторов окружающей среды, таких как радиация, курение или загрязнение, значительно увеличивает риск.

Другие подсказки уже указали на теломеры. Например, у многих пациентов, страдающих идиопатическим фиброзом легких, теломеры короче, чем обычно. Кроме того, фиброз легких – одно из наиболее частых заболеваний среди людей с мутациями в генах, участвующих в поддержании теломер. Эти данные предполагают, что существует связь между дефектами теломер и заболеванием, но доказательства причинно-следственной связи еще не получены.

Теломерные дефекты

В поисках причинно-следственной связи исследователи CNIO создали мышь, у которой отсутствовал белок, необходимый для построения теломер в определенной популяции клеток – альвеолярных клетках типа II – и который необходим для регенерации легочной ткани.

Результаты не оставили никаких сомнений: у большинства животных развился прогрессирующий фиброз легких. Исследователи, обнаружив, что отсутствие теломер является смертельным для альвеолярных клеток типа II, пришли к выводу, что эпителий легких не может регенерироваться без этих клеток и, следовательно, не может восстанавливать повреждения, вызванные токсичными агентами окружающей среды.

Этот результат впервые демонстрирует, что повреждение теломер может вызвать фиброз легких. По словам Мартинеса: "Мы видели, что острого повреждения теломер достаточно, чтобы вызвать фиброз легких, даже при отсутствии ущерба окружающей среде."

Модель, воспроизводящая болезнь у людей

Хотя мышь, лишенная теломер в легочных эпителиальных клетках, доказывает важность теломер в происхождении фиброза, она, тем не менее, не воспроизводит болезнь у большинства пациентов.

У людей опасные факторы окружающей среды играют важную роль в развитии болезни. Кроме того, короткие теломеры также являются признаком болезни. Очень короткие теломеры – это необратимое повреждение клеток, и они перестают делиться. Когда это произойдет, легочная ткань перестанет восстанавливаться, и вместо этого произойдет "защитный" программа против повреждений будет запущена, что вызовет образование рубца, что приводит к фиброзу.

Поэтому исследователи разработали модель на животных, которая сочетает в себе преждевременное укорочение теломер из-за дефицита теломеразы с низкими дозами экологического ущерба. Чтобы вызвать повреждение, они выбрали блеомицин, лекарство, которое влияет на генетический материал клеток и ингибирует деление клеток при введении в высоких дозах, но недостаточно, чтобы вызвать фиброз легких у нормальных мышей при низких дозах, вводимых авторами.

Они увидели, что существует синергия между повреждением, вызванным блеомицином в низких дозах, и повреждением, вызванным короткими теломерами. Укорочения теломер недостаточно для возникновения фиброза, как и блеомицин в низких дозах; однако оба фактора вместе действительно вызывают расстройство.

"Эти результаты подтверждают модель, в которой стойкое повреждение, вызванное короткими или дисфункциональными теломерами, добавляется к другим клеточным повреждениям, и это вызывает легочный фиброз," говорит Поведано.

Новые модели животных необходимы для тестирования новых "терапевтические стратегии, основанные на активации теломеразы [фермента, восстанавливающего теломеры]," завершает статью в Cell Reports.

Связь со старением

Это новое свидетельство, касающееся теломер, хорошо согласуется с тем фактом, что идиопатический фиброз легких встречается только у людей старше 50 лет; именно в теломерах возникает один из основных молекулярных симптомов клеточного старения. Теломеры становятся короче с каждым делением клетки; чем старше организм, тем больше делений и короче теломеры.

Бласко утверждает: "Понимание молекулярных механизмов, которые приводят к процессу старения, таких как укорачивание теломер, позволило нам создать модели на животных, которые точно воспроизводят такие заболевания, как идиопатический фиброз легких, и это уже помогает нам тестировать новые методы лечения, которые, как мы надеемся, подтвердятся. эффективны и основаны на активации фермента теломеразы."

BEECAMP.RU