Белок STING (стимулятор генов интерферона) является важным компонентом системы врожденной иммунной защиты организма, но также может способствовать развитию хронических аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.
Исследователи из Института открытий биомедицины Монаша (BDI) под руководством д-ра. Доминик Де Нардо открыл механизм, лежащий в основе одного из двух сигнальных рычагов, участвующих в пути cGAS-STING. Их результаты, опубликованные сегодня в Cell Reports, важны для данной области и имеют важное значение для терапевтического воздействия на этот путь.
Помимо того, что он является основным компонентом врожденного иммунного ответа хозяина на вирусную инфекцию, путь cGAS-STING также играет ключевую роль в ряде клеточных и болезненных процессов, включая аутоиммунное заболевание (e.грамм. Синдром Айкарди-Гутьера и формы волчанки), аутовоспалительные состояния, нейродегенеративные расстройства и рак.
Он используется в иммунотерапии рака, а исследования на доклинических моделях показывают, что активация STING заставляет иммунную систему хозяина убивать раковые клетки.
После активации путь cGAS-STING имеет два основных результата. Один из них – это четко выраженный ответ интерферона I типа (IFN), который помогает бороться с вирусами. Второй результат – это цитокиновый ответ, опосредованный NF-kappaB, который важен для генерации воспалительного ответа, который противодействует инфекции и помогает организму вернуться к гомеостазу.
"Но никто точно не знал, как производятся эти цитокины," Доктор. Де Нардо сказал.
Доктор. Де Нардо, руководитель группы отделения анатомии и биологии развития, заинтересовался после прочтения исследовательских работ по реакции интерферона STING, в которых лишь кратко упоминался цитокиновый ответ в "одноразовые линии".
"Как человек, который очень любит досконально разбираться в механизмах, я думал, что работа в литературе не зашла достаточно далеко," он сказал.
"Это было интересное «неизвестное»; мы думали, что должны восполнить этот пробел в знаниях".
Считалось, что два сигнальных плеча пути cGAS-STING опосредуются одной вышестоящей киназой, связывающей киназой TANK (TBK1). Используя новый подход к нокауту TBK1 на доклинических моделях, исследователи продемонстрировали, что TBK1 необходим для ответа на интерферон, что согласуется с тем, что было известно. Однако они обнаружили, что отсутствие TBK1 не влияет на продукцию цитокинов, которая по-прежнему остается устойчивой.
Затем они обнаружили, что близкородственный гомолог TBK1, I-каппа-B-киназа эпсилон (IKK-эпсилон), когда нокаутирован, также не влиял на продукцию цитокинов. Однако одновременное отключение как TBK1, так и IKK-эпсилон привело к потере как интерферона, так и цитокинового ответа.
"Это в основном говорит нам о том, что механизм, который управляет вторым цитокиновым путем, зависит от обоих белков, но они действуют избыточно – если один из них отсутствует, второй выполняет свою работу," Доктор. Де Нардо сказал.
"Вот почему другие исследователи еще не разработали этот путь; они не вникали так глубоко, как мы," он сказал.
"По сути, мы описали новую модель этого пути, которая очень интересна."
"Что мы сделали, так это переопределили путь, ведущий к продукции цитокинов ниже cGAS-STING," Доктор. Де Нардо сказал.
"Это также важно с точки зрения лечения людей, у которых могут быть заболевания, связанные с этим белком."
В настоящее время исследователи более подробно изучают задействованные механизмы.
Доктор. Доктор Де Нардо.D. студентка Катерина Балка – первый автор статьи.
"Было действительно интересно раскрыть некоторые детали, связанные с передачей сигналов STING, и я с нетерпением жду дальнейшего развития этих открытий," Г-жа Балка сказала.
Профессор Бенджамин Кайл, исполнительный декан факультета здравоохранения и медицинских наук Университета Аделаиды, и доцент Сет Мастерс из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл были другими старшими авторами, которые внесли свой вклад в исследование.