Tau-микроканалец и неврологические болезни: Структурная модель физиологических взаимодействий tau-микроканальца проливает свет на неврологические болезни, которые коррелируют с их разрушением

Модель снабжает познание, как tau стабилизирует микроканальцы, и что заставляет его отделить, дабы организовать tau совокупности либо «путаницы», при некоторых неврологических заболеваниях – включая заболевание Альцгеймера – по большому счету именуемый tauopathies.Микроканальцы занимают важное место в поддержании формы клетки, предоставлении возможности некоторых форм передвижения, облегчения разделения хромосом и внутриклеточного транспорта на протяжении mitosis. Любой микроканалец – полый цилиндр, складывавшийся из тринадцати параллелей protofilaments белка тубулина.Tau оказывает помощь сохранить стабильность микроканальцев и организует их в связки.

Мутации либо постпереводные модификации, такие как гиперфосфорилирование, каковые уменьшают влечение tau к микроканальцам, как думают, содействуют формированию путаниц tau.Команда, во главе с Евой Ногэйлс, главным ученым свойства в Молекулярной Биофизике и Интегрированном биоимиджинге (MBIB) Подразделение в Berkeley Lab и Говарде Хьюзе преподаватель и Медицинский следователь Института в УКЕ Беркли, привыкла КРИОИХ для уроженца изображения взрослый tau во всю длину, который связан с микроканальцами с полной резолюцией 4,1 А?. Они продемонстрировали, что tau характерен в длину на протяжении гребня нитей тубулина, открытие, согласовывающееся с прошлым с низкой разрешающей свойством КРИОИХ изучение.Tau – характерно хаотичный белок, что включает область проектирования, связывающую микроканалец область четырех несовершенных повторений последовательности и область C-терминала.

Тубулин – регулятор освещенности, что свидетельствует соединенную несколько тесно связанных полипептидов, в этом случае α – тубулин и β – тубулин. Регуляторы освещенности тубулина натянуты совместно (либо полимеризируйтесь), голова к хвосту, дабы организовать protofilaments, каковые составляют микроканальцы.«Учитывая широкую литературу по ее отсутствию регулярной структуры, мы не были уверены, что tau в действительности организует заказанные сотрудничества с тубулином», сообщила Элизабет Келлог, постдокторский исследователь в лаборатории Ногалеса и co-first создатель на бумаге, воображающей работу, изданную 10 мая в издании Science.Дабы проверить догадки, о которых tau остатки вовлечены в закрепление с тубулином, они тогда создали синтетический продукт tau конструкции со связывающими микроканалец регионами, складывавшимися из четырех аналогичных повторений и изображенными приложенные к микроканальцам кроме этого (полная резолюция 3.2 – 3.9 A).

Саймон Поепсель, постдокторский исследователь в лаборатории Ногалеса, трудился с крахмалистой формой tau как аспирант и содействовал подготовке и очищению образцов для НКРИОИХ.«В то время, когда нам наконец удалось видеть, что протяженность tau повторяет и видит, что у нее были определенная структура и связывающий участок, мы осознали, что tau в действительности формировал определенные сотрудничества с поверхностью тубулина», сообщил Келлог. «В то время, когда мы смогли урегулировать это с длиной информации и повторения о последовательности, мы имели, это был ключ, что мы должны были узнать, как улучшить реконструкции достаточно, дабы разрешить ядерное моделирование».

Команда тогда обратилась к Розетте, всестороннему номеру люкс вычислительных инструментов моделирования для предсказания трехмерных строений атома макромолекул от информации о последовательности аминокислот, на базе структуры с самым низким энергетическим страной. С высоким разрешением КРИОИХ карты разрешило команде помещать ограничения на полную форму молекулярного комплекса, увеличив точность модели, растолкованный Ногалес.Франк Димаио, адъюнкт-доктор наук в Институте Дизайна и отделе биохимии Белка в Вашингтонском университете, внес собственные экспертные знания, трудящиеся с платформой Розетты, в особенности «подгонка к плотности» функция, применяя КРИОИХ эти.Предсказания структуры Розетты для двух разных синтетических продуктов tau конструкции сходились на том же самом ответе: протяжение базы 27 остатков, охватывающих три мономера тубулина. «Аналогичный атомные детали и регистр последовательности из двух свободных карт подчеркивают надежность отечественного решения и снабжают высокую уверенность в точности отечественных ядерных моделей», заявил Ногалес.

«Отечественная структура показывает, как основной контакт tau с поверхностью микроканальца в интерфейсе между подъединицами тубулина, помогая ‘степлером’, дабы продвинуть ассоциацию между подъединицами тубулина и растолковывая, как tau содействует стабильности микроканальца», сообщил Келлог. «Структура кроме этого растолковывает, как tau фосфорилирование ведет к его разобщению от микроканальцев».Фосфорилирование серина в положении 262 (универсально сохраненный среди повторений tau), как замечали, уменьшало закрепление микроканальца и есть маркером заболевания Альцгеймера.

Модель говорит о том, что фосфорилирование в данной решающей точке привязки уничтожило бы сотрудничество между tau и микроканальцем и так вынудило бы «главные продукты уменьшаться». Дополнительные остатки, каковые крайне важны для закрепления tau-микроканальца, были выяснены кроме этого.

BEECAMP.RU