Устойчивость раковых клеток и их способность выживать в экстремальных условиях – большая часть того, что затрудняет лечение рака.
Но за то, чтобы быть такими эффективными выжившими, приходится платить.
Группа ученых, финансируемых из Великобритании по исследованию рака, начинает обнаруживать новые уязвимости раковых клеток, которые появляются, когда они попадают в больницу "Режим выживания."
Вниз, но не вон
Исследовательская группа из Имперского колледжа Лондона изучила влияние химиотерапии на множественные миеломные клетки – агрессивный рак, который начинается в костном мозге.
Они увидели ожидаемое – некоторые клетки были немедленно убиты, а другие выжили.
Они предположили, что некоторые из этих выживших остались невредимыми. Но группу, которая их больше всего интересовала, были те раковые клетки, которые выжили, но только.
"Я думал, что эта группа клеток, должно быть, ушла с некоторым уровнем стресса," объясняет доктор. Хольгер Аунер, глава Имперской команды.
"Чтобы выжить в долгосрочной перспективе, им, должно быть, пришлось иметь дело с этим стрессом, устраняя повреждения и восстанавливая процессы, которые позволяют им снова функционировать как эффективные раковые клетки."
Разрешение стресса по цене
«Эффективная» раковая клетка – это та, которая может расти, делиться и может распространяться на другие части тела в процессе, называемом метастазированием.
Поддержание этих процессов – одно дело, требующее огромного количества энергии и ресурсов раковой клетки. Но необходимость восстанавливать эти процессы при восстановлении после токсического воздействия химиотерапии еще более утомительна.
И, имея ограниченные ресурсы, доступные раковым клеткам, они вынуждены жертвовать менее важными процессами, чтобы выздороветь и выжить.
"Клеткам необходимо приложить энергию и усилия для снятия стресса," говорит Аунер. "В природе существует принцип компромисса, который означает, что каждая биологическая система обычно ограничена в своих ресурсах."
Аунер сравнивает этот процесс компромисса с тем, что испытывает человеческое тело после интенсивных упражнений.
"Если вы идете на длительную пробежку, вы подвергаете свое тело высокому уровню нагрузки на выносливость, и ваше тело будет использовать много энергии и ресурсов, чтобы не дать вам упасть во время бега.
"Но если вы затем попробуете поднимать тяжести, вы обнаружите, что это сложнее, чем если бы вы сначала не пошли на пробежку. Это потому, что вашему телу приходилось выделять энергию на выносливость, оставляя меньше энергии на силовые."
То же самое и с раком. Возникает вопрос: открывают ли эти компромиссы уязвимости раковых клеток, подвергшихся стрессу??
Команда отправилась на охоту.
Поиск уязвимостей
Одной из наиболее многообещающих уязвимостей, обнаруженных командой, была зависимость миеломных клеток от молекулы, которая играет жизненно важную роль в том, как клетки реагируют на стресс или нехватку питательных веществ, известную как GCN2.
Ключевая цель GCN2 – предотвратить выработку клеткой слишком большого количества белков, когда аминокислот – строительных блоков для белков – недостаточно.
Что имеет большое значение – белки, а также составляющие наши мышцы и кости, играют ключевую роль во всех процессах, происходящих в наших клетках.
Может показаться контрпродуктивным отключение производства такого жизненно важного компонента в такое критическое время. Но все дело в ограничении ущерба.
Потому что для того, чтобы белки успешно выполняли сложный набор функций внутри наших клеток, их структура – и, следовательно, их производство – должна быть точно настроена.
Если сборочная линия становится напряженной, она становится непродуктивной и даже может начать совершать ошибки. Приводит к поломке или неправильной работе, деформированию продуктов.
Это не только большая трата энергии для клетки, но и вредна для клетки. Накопление этих деформированных белков может быть токсичным.
Останавливая работу белковых фабрик на полную мощность, активированный GCN2 помогает снизить количество деформированных белков и обеспечивает бережное использование ресурсов клеткой, пока она восстанавливается."
Этот период восстановления занял несколько дней, в течение которых клетки лежали на низком уровне, и GCN2 останавливает выработку белка. Итак, время, как всегда, все.
"Мы должны убедиться, что попали в ячейки, когда они уже опущены," говорит Аунер. Теперь команда сосредоточена на молекуле GCN2 и ее потенциале в качестве мишени для лекарств.
Теоретически, если дать людям лекарство для нацеливания и деактивации GCN2 после химиотерапии, это может привести к тому, что стрессированные клетки перевернутся, помогая вычистить клетки, которые были затронуты химиотерапией, но не совсем убиты ею.
А для Аунер это начинается с множественной миеломы.
Отталкивание миеломы
Лаборатория Аунера занимается раком крови, в частности множественной миеломой.
Хотя миелома может перейти в стадию ремиссии, то есть у человека нет физических признаков заболевания, она, скорее всего, вернется. Через несколько месяцев или лет.
"Когда я начинал 20 лет назад, мне было очень тяжело заниматься миеломной клиникой, потому что мы мало что могли сделать для пациентов.
"Сегодня многие пациенты живут десятилетие и даже больше."
Текущий подход к лечению множественной миеломы направлен на то, чтобы “отодвинуть ее назад”, как описывает Аунер. Лечение миеломы часто проводится еженедельными дозами, которые убивают каждый раз часть миеломных клеток, но не все.
Исследования Аунера могут помочь увеличить количество клеток, уничтожаемых после каждого цикла лечения, что, возможно, продлит жизнь людей на годы.
"Это вряд ли будет лекарством," говорит Аунер, "но это может быть еще один шаг в правильном направлении для пациентов с миеломой, и мы не можем недооценивать, насколько важны дополнительные месяцы или годы жизни для человека."
И это еще не все. Миеломные клетки – не единственные, которые подвергаются стрессу при бомбардировке химиотерапией.
"Глядя на уязвимость, вызванную стрессом, при одном раке, вы можете определить несколько действительно хороших мишеней для лекарств, о которых мы раньше не думали при других формах рака," говорит Аунер.
"Мы нашли способ превратить невероятную способность рака выживать в самых суровых условиях во что-то, что мы можем использовать против него."