Ведение иммунологической войны против патогена – не единственный способ организма выжить после инфекции. Иногда терпимость или умение жить с захватчиком могут быть столь же важны. В толерантности организм уменьшает или восстанавливает ущерб, причиненный патогеном.
Толерантность – относительно новое понятие в иммунологии, и детали того, как она работает, все еще нечеткие. Но группа исследователей, возглавляемая исследователем из Медицинского института Говарда Хьюза Русланом Меджитовым, обнаружила, что у мышей, которые были заражены вирусом гриппа и бактериями, вызывающими пневмонию, снижалась толерантность, в частности, подавление генов, которые реагируют на стресс и способствуют восстановлению тканей. смертельная разница. Результаты их исследований опубликованы в Science Express 25 апреля 2013 г.
По словам Меджитова, иммунобиолога Йельской школы медицины, толерантность дополняет борьбу иммунной системы с инфекцией. "Они оба важны," он говорит, "и в разных условиях один может быть важнее другого. Но обычно они действуют вместе." Механизм, с помощью которого организм использует толерантность, чтобы пережить инфекцию, может варьироваться в зависимости от типа патогена и того, где в организме, например, в легких, крови или пищеварительной системе, он вызывает инфекцию.
Чтобы изучить баланс между толерантностью и иммунным ответом в ситуации, имеющей большое клиническое значение, команда Меджитова изучила мышей, инфицированных вирусом гриппа и бактериями Legionella pneumophila, вызывающими пневмонию. Бактериальная пневмония часто следует за инфекцией гриппа у людей, обычно из-за штаммов бактерий, обитающих в носу и горле, и более 65 000 человек в Соединенных Штатах ежегодно умирают от сочетанной инфекции гриппа и бактериальной пневмонии.
Когда мышам Меджитова вводили дозу бактерий или дозу одного вируса, их тела боролись с инфекцией, и они выживали. Однако, когда им дали те же дозы вируса и бактерий в течение трех дней – и только когда они получили сначала вирус, а затем бактерии, – все мыши погибли. Более длительное время между введением инфекционных доз позволило мышам пережить последующую бактериальную инфекцию.
Меджитов рассмотрел несколько причин, по которым комбинация вируса и бактерий может быть настолько смертельной. Возможно, у мышей снизилась иммунологическая резистентность из-за какой-то синергии между патогенами, или бактерии могут секретировать что-то вирулентное. Также возможно, что иммунный ответ на инфекции был слишком сильным и вызвал побочный ущерб здоровым тканям.
Однако, когда он исследовал каждую возможность, ни одна из них не объяснила летальность коинфекций. Популяции вирусов и бактерий у мышей оставались стабильными, показывая, что иммунная система мышей могла контролировать рост патогенов. Мыши, у которых была генетически модифицированная иммунная функция или которые получали лекарства для блокирования воспаления, также умирали, поэтому преувеличенный иммунный ответ не был виновником. Исследователи также протестировали аттенуированные бактерии, которые не могли секретировать известные факторы вирулентности, и мыши все равно умирали; однако мыши, подвергшиеся воздействию неактивной формы вируса, смогли выжить с бактериями, поэтому было необходимо кое-что об активной вирусной инфекции.
Подсказка о толерантности пришла из анализа жидкости из легких, который показал, что у мышей было повреждение эпителиальной ткани и некроз. Исследователи изучили профили экспрессии генов в этих тканях и сравнили их с профилями экспрессии генов в легочной ткани мышей, инфицированных только одним из патогенов. Они обнаружили, что гены, связанные с восстановлением тканей и реакцией на стресс – двумя важными характеристиками толерантности – были специфически подавлены у мышей с коинфекцией, что не могло восстановить повреждение легких, вызванное инфекциями.
"Что-то в двойной инфекции мешало задействовать эти гены," Меджитов говорит. "Механически мы еще не знаем, что это такое. Мы можем представить несколько сценариев, но это то, что мы будем исследовать в будущем."
Он рассуждал, что если мыши умерли из-за того, что не смогли восстановить повреждение легких, то что-то, что стимулирует восстановление легких, должно спасти мышей с коинфекцией от неизбежной смерти. Исследователи дали мышам с коинфекцией препарат амфирегулин, фактор роста, который стимулирует эпителий, и обнаружили, что он улучшает выживаемость мышей.
Меджитов предупреждает, что есть много вопросов, которые необходимо решить, прежде чем этот подход можно будет использовать в клинике для пациентов с множественными респираторными инфекциями. "Нам все еще нужно выяснить, какой путь восстановления является оптимальным, и у людей этот путь может отличаться от такового у мышей," он говорит. Тем не менее, его доказательство концепции о том, что повышение толерантности за счет ускоренного восстановления тканей может спасти мышей, является многообещающим для пациентов, которые особенно уязвимы к инфекциям, таких как младенцы и пожилые люди.
"Мы много знаем о том, как иммунная система борется с инфекциями посредством сопротивления, но мы почти ничего не знаем о толерантности," Меджитов говорит. "Практический аспект этой ситуации заключается в том, что все наши попытки справиться с инфекционным заболеванием в настоящее время основаны на одной стратегии."
Стратегия сопротивления работает нормально в большинстве случаев. Но для сочетания ВИЧ и туберкулеза, например, или для других опасных инфекций, с которыми нелегко справиться с помощью лекарств и которые еще нельзя предотвратить с помощью вакцин, все еще необходимо кое-что еще, говорит он.
"Поскольку все больше исследователей и клиницистов осознают вклад толерантности в выживаемость, мы надеемся, что это изменится," Меджитов говорит. "В результате продолжающихся фундаментальных исследований могут появиться новые подходы к управлению инфекциями."