Редкий тип рака, который, как считается, происходит из клеток желчных протоков печени, на самом деле может развиться, когда один тип клеток печени превращается в совершенно другой тип, и ученые привыкли считать этот процесс практически невозможным. Исследователи UCSF инициировали такую клеточную трансформацию и вызвали образование опухолей у мышей, активировав всего два гена. Их открытие предполагает, что лекарства, которые способны воздействовать на эти гены, могут обеспечить способ лечения смертельного рака, известного как холангиокарцинома. Это также еще раз показывает, как процесс научных открытий включает в себя интуитивную прозорливость, а также навыки.
Исследование появится в виде расширенной онлайн-публикации 16 июля 2012 г. в Journal of Clinical Investigation и появится позже в августовском печатном издании.
Два типа клеток, гепатоциты и желчные клетки, существуют в печени бок о бок, но обычно не меняют их "полосы" — их клеточная функция – не говоря уже о превращении друг в друга. Поэтому ученые предположили, что гепатоцеллюлярная карцинома, наиболее распространенный вид рака печени, начинается в гепатоцитах, а холангиокарциномы, рак желчных протоков, – в желчных клетках.
Гепатоциты, составляющие основную массу печени, "очень хороши в производстве других гепатоцитов," сказал Хольгер Уилленбринг, доктор философии, доцент хирургии, член Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод при UCSF и старший автор исследования. "Они могут делиться много раз, но их потомство ограничено. Они либо производят больше гепатоцитов, либо, если что-то пойдет не так, могут вызвать гепатоцеллюлярные карциномы."
Исследование началось, когда Синь Чен, доктор философии, доцент кафедры биоинженерии и терапевтических наук и старший автор рукописи, попытался заставить что-то пойти не так с гепатоцитами, чтобы изучить происхождение гепатоцеллюлярной карциномы. Чен и ее группа надеялись вызвать рак у мышей, активируя онкогены, гены, вызывающие рак.
В гепатоцитах дела пошли не так, но не так, как ожидали исследователи. В определенных условиях у мышей развилась холангиокарцинома вместо гепатоцеллюлярной карциномы. "Мы были очень удивлены," Чен вспоминает. Они спросили, "Как это случилось?"
Двое ученых предположили, что некоторые из активированных ими генов могли перепрограммировать гепатоциты таким образом, что они превратились в аберрантные желчные клетки, способные образовывать опухоли. Их главными подозреваемыми были два гена: NOTCH, который, как известно, участвует в эмбриональном развитии желчных протоков, и AKT, который, как было показано, играет роль во многих опухолях.
Ученые использовали кусочки бактериальной ДНК, называемые плазмидами, в качестве средств доставки для повышения уровня NOTCH и AKT в печени. Через три с половиной недели после инъекции этих плазмид мышам на поверхности их печени появились маленькие белые наросты, и через пять недель опухоли распространились по печени. Теперь ученым нужно было проследить происхождение этих раковых клеток.
Лаборатория Уилленбринга ранее разработала метод маркировки гепатоцитов мыши, чтобы они и любая клетка, в которую они превратились, светились. Они положили это "отслеживание судьбы гепатоцитов" система для работы и смогли показать, что раковые клетки, которые сформировали опухоли желчных протоков, на самом деле начинали как гепатоциты.
В течение многих лет ученые считали, что развитие клеток идет в одном направлении, шаг за шагом переходя от первичных стволовых клеток к полностью дифференцированным взрослым клеткам. В последние годы исследователи показали, что, включив определенные гены, зрелые клетки могут вернуться в прошлое, чтобы стать стволовыми клетками, или даже сдвинуться в сторону, чтобы стать другими видами взрослых клеток.
"Это подчеркивает, насколько легко одна клетка может быть преобразована в другую и как рак может сделать это за вас очень эффективно," Вилленбринг сказал. "Для нас это довольно шокирует. Потребовалось всего два онкогена, и все произошло за несколько недель."
Полученные данные также помогают объяснить еще одну загадку: почему заболеваемость раком желчных протоков выше у людей с гепатитом. "Поскольку гепатит ничего не делает с желчными клетками, это не имело смысла," Вилленбринг сказал
Он предлагает по-новому взглянуть на это. По словам Уилленбринга, поскольку гепатоциты и их геномы становятся беспорядочными из-за болезни, они могут активировать онкогены почти так же, как и в их эксперименте, заставляя клетки менять идентичность и становиться раковыми.
Показав, что NOTCH и AKT являются триггерами этого опухолевого процесса, Чен и ее команда теперь ищут методы лечения. Работа с коллегами из Genentech Inc., они тестируют антитела, которые могут притуплять активность генов и останавливать или обращать вспять рост рака желчных протоков у мышей. "Предварительные результаты с терапевтическими антителами очень обнадеживают," Чен говорит. Если они найдут правильную формулу, у них может быть ответ на неизлечимый в настоящее время рак.