Модулятор переключения гемоглобина плода может быть нацелен на серповидно-клеточную анемию

Исследователи Медицинского колледжа Джорджии сообщают, что устаревший, но хорошо сохранившийся механизм регулирования вирусов, внедрившийся в человеческий геном, по-видимому, модулирует переключение между производством гемоглобина у взрослых и у плода.

Этот переход может стать ключом к более целенаправленной терапии пациентов с серповидно-клеточными клетками, у которых неправильная форма взрослого гемоглобина препятствует его способности доставлять кислород по всему телу. С другой стороны, гемоглобин плода не может принимать дисфункциональную серповидную форму.

После удаления модулятора ERV-9 у лабораторных мышей, экспрессирующих человеческий гемоглобин, исследователи MCG обнаружили, что красные кровяные тельца начали вырабатывать значительно больше гемоглобина плода, что было бы идеально для пациентов с серповидно-клеточными клетками. Дороти Y.ЧАС. Туан, молекулярный биолог в Медицинских школах и аспирантуре MCG. Она является автором-корреспондентом исследования, опубликованного в PNAS; Доктор. Вэньху Пи, младший научный сотрудник MCG, является первым автором.

Гемоглобин плода извлекает кислород из крови матери. Вскоре после рождения у младенцев начинается выработка гемоглобина взрослого человека, который получает кислород из их собственных, только что функционирующих легких.

Это резкое изменение – близко к 100% – и когда исследователи пытаются повысить уровень одного типа гемоглобина, уровень другого типа снижается. "Это всегда йо-йо. Они, должно быть, за что-то соревнуются," Туан сказал.

Она считает, что конкуренция идет за факторы транскрипции NF-Y и GATA-2, белки, которые связываются с генами глобина плода и взрослого человека и активируют их.

В лаборатории Туана появляется все больше доказательств того, что ERV-9, который в настоящее время рассматривается как мусорная ДНК в организме, выполняет критическую функцию в обеспечении того, чтобы выработка взрослого гемоглобина получила львиную долю факторов транскрипции после рождения.

Экспрессия гена бета-глобина у взрослых мышей, созданных методами генной инженерии, снизилась на 50-80 процентов, а экспрессия гена гамма-глобина у плода повысилась после удаления ERV-9. "Это идеальная ситуация для пациентов с серповидно-клеточной анемией," Туан сказал. "Я думаю, мы прикоснулись к механизму переключения клавиш."

Без ERV-9 ген взрослого гемоглобина не настолько конкурентоспособен для факторов транскрипции – NF-Y и GATA-2, – что он должен быть высоко экспрессирован. Тем не менее, это отношения на расстоянии: ERV-9 и ген гемоглобина взрослого находятся далеко друг от друга на участке ДНК. Одно из многочисленных последующих исследований Туана – определить, благоприятствует ли ERV-9 во время развития гену гемоглобина плода, гораздо более близкому соседу ДНК.

"Мы хотим изучить эритроциты плода и посмотреть, что там делает ERV-9," Туан сказал. Она также хочет лучше понять очевидную способность ERV-9 подавлять гены глобина, изучая, как во время развития его собственная ДНК химически изменяется в процессе, называемом эпигенетикой.

ДНК имеет четыре химических основания – A, G, C и T, а ДНК ERV-9 содержит много C или цитозина, который легко химически изменяется. Чистый эффект химического изменения – часть нормального развития – подавление генов.

Если ее гипотеза верна и гены плода и взрослого человека конкурируют за NF-Y и GATA-2, что произойдет, если будет больше этих факторов транскрипции?? "Если вы можете увеличить NF-Y и GATA-2, чтобы их было много, возможно, оба гена бета и гамма будут активированы без подавления одного другого," Туан сказал.

У нее есть 1 доллар.Грант в размере 9 миллионов от Национального института сердца, легких и крови для дальнейшего изучения того, может ли этот естественный механизм, который она обнаружила, принести пользу пациентам с серповидно-клеточными клетками. Есть много доказательств того, что увеличение процента гемоглобина плода помогает пациентам. По словам Туана, у небольшого процента людей с серповидно-клеточной анемией, у которых по неизвестной причине по-прежнему наблюдается более высокий уровень гемоглобина плода – около 25 процентов вместо 1-2 процентов, как у большинства, – нет симптомов. С другой стороны, типичные пациенты с серповидными клетками страдают от частой усталости, боли и множества других проблем со здоровьем, возникающих из-за нарушения доставки кислорода их клетками крови.

По ее словам, гидроксимочевина, препарат, используемый для лечения серповидно-клеточной анемии, увеличивает процент гемоглобина плода у некоторых пациентов, но это непрямое действие, которое сопровождается множеством побочных эффектов. Новые результаты заставили ее предположить, что если гидроксимочевина активирует гамма-ген плода за счет увеличения поступления NF-Y и / или GATA-2 в эритроциты, то разработка лекарств, напрямую увеличивающих количество этих факторов транскрипции, даст то же самое. выгода с меньшим количеством побочных эффектов.

Она отмечает, что тысячи копий ERV-9, обнаруженные в хромосомах человека, вероятно, помогают модулировать активность других генов.

BEECAMP.RU