Исследователи из Национальной детской больницы определили модель мыши, которая может помочь оценить риск того, что вирусные векторы, используемые в генной терапии, могут способствовать образованию опухоли в качестве побочного эффекта. Исследование опубликовано в “Молекулярной терапии”.
Модифицированные вирусы, используемые для доставки генетического материала в клетки, известные как вирусные векторы, стали основой доставки в генной терапии. Используя их вирусную природу, исследователи используют вирусные векторы для эффективного нацеливания на определенные клетки и доставки генетического материала в ядро клетки, где находятся нативные гены.
Вирусные векторы из рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV) являются предпочтительными системами переноса генов для клинических испытаний на людях из-за их безопасного послужного списка в клинических испытаниях на людях. Фактически, первый препарат для генной терапии, одобренный в Европе, лечит редкое заболевание, которое нарушает производство жира в организме, и основан на платформе рекомбинантного аденоассоциированного вируса. Тем не менее, появилось несколько сообщений о том, что некоторые векторы rAAV могут вызывать мутации ДНК у хозяина, и результаты показывают избыточное количество опухолей печени у мышей.
"В то время как доклинические исследования в подавляющем большинстве подтвердили безопасность лечения rAAV в различных тканях и моделях животных, даже небольшая часть интеграции вектора в ткань размером с печень человека может вызвать множество мутаций, способствующих развитию опухоли," говорит Дуглас М. Маккарти, главный научный сотрудник Центра генной терапии Научно-исследовательского института Национальной детской больницы и ведущий автор исследования. "Исследования на мышах, которые показали генотоксичность, предполагают, что специфические особенности определенных векторных конструкций rAAV могут стимулировать образование опухоли печени, а не лечение вектором rAAV в целом."
Чтобы помочь определить, какие векторные конструкции могут быть более склонны вызывать вредные мутации и какие факторы способствуют этим изменениям, доктор. Команда Маккарти сравнила обычный вектор rAAV с вектором, более способным активировать клеточные гены. Они протестировали вектор как на нормальной модели мыши, так и на модели мыши, склонной к опухоли.
Результаты показали, что у мышей, склонных к опухолям, наблюдались избыточные опухоли после 10-месячного возраста. Опухоли возникли в результате встраивания генов в определенные наборы протоонкогенов (нормальный ген, который при мутации может стать злокачественным) и имели общие пути или общие сопоставления по отношению к гену.
"Мы предприняли определенные шаги для увеличения вероятности развития опухоли, поэтому наше исследование явно не отражает терапевтические условия у людей и не представляет большинство животных моделей, которые использовались в доклинических исследованиях rAAV," говорит доктор. Маккарти, также доцент педиатрии Медицинского колледжа Университета штата Огайо. "Тем не менее, эта чувствительная модель мыши может быть ценным инструментом для определения относительного риска между различными конструкциями вектора rAAV и может помочь идентифицировать потенциальные элементы, способствующие развитию опухоли в этих векторах. Имея в руках эти образцы опухолей, мы можем понять, как активировались онкогены, и использовать это для создания более безопасных векторов rAAV"