В течение нескольких лет мы знали, что болезнь Альцгеймера характеризуется двумя типами поражений: амилоидными бляшками и дегенерированным тау-белком. Холестерин играет важную роль в физиопатологии этого заболевания. Две французские исследовательские группы (Inserm / CEA / University of Lille / University of Paris-Sud) только что продемонстрировали на модели грызунов, что избыточная экспрессия фермента, который может выводить избыток холестерина из мозга, может оказывать благотворное влияние на тау-компонент мозга. болезнь, и полностью ее исправить. Это первый случай, когда была показана прямая связь между тау-компонентом болезни Альцгеймера и холестерином. Эта работа опубликована в выпуске журнала Human Molecular Genetics от 10 сентября 2015 г.
Избыточный холестерин головного мозга не может свободно преодолевать гематоэнцефалический барьер; для удаления он должен быть преобразован в 24-гидроксихолестерин (24-OHC) ферментом CYP46A1 (холестерин-24-гидроксилаза). В Inserm Unit 1169 Натали, Картье, координатор этой работы, и Патрик Обур, директор подразделения, предложили гипотезу о том, что увеличение оттока холестерина из мозга за счет сверхэкспрессии CYP46A1 может иметь положительный эффект на элементы патологии Альцгеймера.
Первый шаг в этой работе позволил показать, что инъекция вирусного вектора AAV-CYP46A1 эффективно корректирует амилоидную патологию заболевания на мышиной модели APP23. Таким образом, CYP46A1 является терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера.
И наоборот, ингибирование in vivo CYP46A1 у мышей с использованием антисмысловых молекул РНК, доставляемых вектором AAV, введенным в гиппокамп, вызывает увеличение продукции пептидов Aß, аномального тау-белка, гибели нейронов и атрофии гиппокампа, что приводит к проблемам с памятью. Вместе эти элементы воспроизводят фенотип, имитирующий болезнь Альцгеймера.
Эти результаты демонстрируют ключевую роль холестерина в заболевании и подтверждают актуальность CYP46A1 в качестве потенциальной терапевтической мишени (работа, опубликованная в Brain 3 июля 2015 г.).
Взятые вместе, эта работа теперь позволяет исследовательской группе, координируемой Натали Картье, директором по исследованиям Inserm, предложить подход к генной терапии болезни Альцгеймера: внутримозговое введение вектора, AAV-CYP46A1, пациентам с ранними и тяжелыми формами (1% пациенты, семейные формы), для которых нет доступного лечения.
"Для достижения этой цели мы выполняем все доклинические этапы разработки и валидации инструментов (вектор, нейрохирургический протокол, элементы мониторинга) для демонстрации эффективности и переносимости стратегии, чтобы подать заявку на авторизацию клиническое испытание," объясняет Натали Картье.