Исследователи из Медицинской школы Икана использовали новую технологию генетического секвенирования для определения генетической причины и лечения ранее неизвестного тяжелого аутовоспалительного синдрома, поражающего 18-летнюю девушку с младенчества.
Технология, адаптированная к собственному генетическому коду пациента на уровне отдельной клетки, помогла исследователям охарактеризовать неизвестную мутацию в гене под названием JAK1, которая вызвала постоянное включение иммунной системы пациента, что привело к высыпанию на большей части ее кожи. аномалии, почечная недостаточность, аллергическая гиперчувствительность и необычное воспалительное состояние во всем пищеварительном тракте.
Исследование под руководством Душана Богуновича, Ph.D., Адъюнкт-профессор микробиологии и педиатрии в Медицинской школе Икана на горе Синай, преподаватель Института здоровья и развития детей Миндич и Института точной иммунологии на горе Синай, а также директор Центра врожденных ошибок иммунитета. в номере журнала «Иммунитет» от 3 августа. Это открытие указывает на новые способы изучения того, как проявляются генетические заболевания, и представляет собой модель персонализированной диагностики и лечения пациентов с генетическими заболеваниями.
Аутовоспалительные заболевания вызваны аномальной активацией иммунной системы, что приводит к повторяющимся эпизодам воспаления, которые могут привести к повреждению или отказу органов. Исследователи определили, что не все клетки пациента несут эту мутацию и имеют различный генетический состав или генотипы, что исследователь описывает как мозаику.
"Большинство генов используют свои материнские и отцовские копии, называемые аллелями," сказал доктор. Богунович. "Наши результаты показывают, что мутация JAK1 у этого пациента использовала только одну копию на клетку, что известно как моноаллельная экспрессия. Это бросает вызов учебным принципам генетики и может помочь объяснить отклонения, которые часто встречаются при генетических заболеваниях."
В статье исследователи описывают использование геномных, молекулярных и многопараметрических иммунологических инструментов нового поколения для исследования эффектов мутации JAK1 пациента. Картируя генотип JAK1 на теле пациента, исследователи смогли точно определить, когда мутация возникла на раннем этапе развития эмбриона. Позже он уступил место множеству симптомов от раннего детства до раннего взросления. Началась охота за специфической терапией, которая обуздала бы чрезмерную активность ее мутанта JAK1 и потенциально вылечила бы ее воспалительные симптомы.
"Мы идентифицировали один препарат, тофацитиниб, ингибитор JAK, который сдерживал чрезмерную активность ее гиперактивного воспаления. При назначении терапии она быстро улучшилась в течение нескольких недель. Поражения кожи исчезли, ее ежедневные желудочно-кишечные симптомы исчезли, а клинические признаки воспаления исчезли, в результате чего пациентка находилась в ремиссии на два года, пока она не умерла от болезни, связанной с коронавирусом," сказал доктор. Богунович.
"Это исследование помогает лучше понять основную функцию JAK1, которая имеет широкое значение для заболеваний иммунной системы и способов их лечения. Кроме того, генетические открытия, обнаруженные в этом случае, открывают новые возможности для исследования сложностей того, как проявляются генетические заболевания, и представляют собой модель будущего персонализированной медицины. Объединив передовую клиническую помощь с секвенированием следующего поколения и подробными лабораторными исследованиями, мы успешно диагностировали и лечили опасное для жизни заболевание."