Исследователь из Юго-Западного штата Юта возглавлял команду, которая определила новую уязвимость опухолей почек, 10-ю наиболее частую причину смерти от рака у мужчин и женщин.
В своем исследовании наиболее распространенного типа рака почки, называемого светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (CCRCC), Qing Zhang, Ph.D., и его коллеги определили возможный способ лечения опухолей, сохраняя при этом близлежащие здоровые ткани.
Их исследование раскрывает механизм, с помощью которого либо потеря белка, который защищает от рака, либо бедная кислородом (гипоксическая) среда может способствовать росту опухоли через кислородочувствительный путь раковой клетки, объясняет он. Их работа указывает на ингибирование фермента TBK1, который становится более активным после потери белка, как на потенциальную стратегию борьбы с раком.
Поскольку рак почки часто устойчив к самым передовым методам лечения, критически необходимы новые методы лечения, – говорит Чжан, доцент кафедры патологии и автор-корреспондент исследования, опубликованного недавно в Интернете компанией Cancer Discovery.
По оценкам Американского онкологического общества, в 2019 году от рака почки и лоханки пострадали около 74000 человек в США.S., в результате почти 15000 смертей. Недавно было показано, что лечение одним из препаратов класса ингибиторов гипоксии-индуцируемого фактора 2 альфа (HIF2α) может блокировать рост опухоли при некоторых формах рака почек. Однако только часть опухолей реагирует на эту терапию, и у значительного числа пациентов развивается к ней устойчивость. "Нам необходимо определить дополнительные стратегии, которые будут работать отдельно или в комбинации с ингибиторами HIF2α," Чжан говорит.
Предыдущие исследования показали, что от 70 до 80 процентов случаев рака почек демонстрируют потерю функции критического гена-супрессора опухоли, называемого фон Хиппель Линдау (VHL). "Ранее было показано, что потеря белкового продукта этого гена имитирует гипоксические условия, при которых, по-видимому, процветают многие солидные опухоли," Чжан говорит.
Основываясь на этих знаниях, исследователи стремились идентифицировать ферменты с потенциальным терапевтическим действием против рака почки с потерей белка VHL.
"Мы идентифицировали один конкретный фермент, называемый TBK1 (TANK-связывающая киназа 1), который высокоактивен у пациентов с раком почки с потерей VHL," говорит Чжан об исследовании, которое началось, когда он учился в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл, и продолжилось после его прибытия в Юго-Западный штат Юго-Запад в прошлом году.
TBK1 – это фермент, наиболее известный своей ролью в врожденном иммунитете, где он играет важную роль в пути распознавания клеток STING, который обнаруживает вирусных захватчиков. Чтобы изучить активность фермента в контексте рака, ученые провели серию экспериментов на нескольких линиях клеток ccRCC с дефицитом белка VHL, чтобы увидеть, что произойдет, когда активность TBK1 будет снижена. В частности, они использовали технологию редактирования генов CRISPR для удаления гена, который производит TBK1, фармакологически снизили активность фермента и использовали небольшие молекулы для разрушения белка TBK1.
"Мы обнаружили, что ингибирование активности TBK1 замедляет или блокирует рост раковых клеток," Чжан говорит.
В сравнительных экспериментах на раковых и здоровых клетках, в которых использовались малые молекулы для блокирования активности TBK1, исследователи обнаружили, что эта стратегия подавляла рост опухоли в VHL-дефицитных клетках ccRCC, оставляя здоровые клетки с нормальным уровнем белка VHL незатронутыми. "Это указывает на то, что эта стратегия обладает потенциалом избирательной летальности, убивая раковые клетки, не нанося вреда здоровым," говорит Чжан, ученый из Техасского научно-исследовательского института по профилактике рака (CPRIT).
Поскольку считается, что гипоксия встречается в большинстве опухолей, исследование может иметь более широкие последствия. Исследователи обнаружили, что гипоксия может увеличивать активность TBK1 посредством того же механизма, что и потеря VHL, т.е.е., через кислородно-чувствительный путь клетки, говорит он. "Мы считаем, что нацеливание и манипулирование активностью TBK1 – возможно, с помощью препаратов, которые уже исследуются для лечения других видов рака, – может принести пользу пациентам с другими формами рака," он говорит.
TBK1 играет центральную роль в передаче клеточных сигналов в противовирусном ответе врожденной иммунной системы, поэтому исследователи хотели узнать, связана ли активность иммунной системы белка с эффектами, которые они наблюдали при раке почки. Для этого они изучили раковые клетки, истощенные по TBK1, чтобы увидеть, были ли затронуты белки, созданные генами, регулирующими путь врожденного иммунного ответа клетки. Они не были. Это открытие показало, что новая роль TBK1 при раке отличается от функции фермента в иммунной системе.
Следующие шаги включают попытку оптимизировать эффективность малых молекул, используемых в этом исследовании, и их тестирование на опухолевых клетках ccRCC, выращенных на мышах, говорит Чжан. Кроме того, недавние исследования из других лабораторий показали, что истощение TBK1 может повысить эффективность класса противораковых препаратов, называемых ингибиторами иммунных контрольных точек. Так что это еще одна область интересов для будущих исследований, – добавляет он.
"Мы предполагаем, что TBK1 является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для лечения рака почки," Чжан говорит.