Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили, что белок, участвующий в иммунном ответе на микробы, также может способствовать развитию рака и подавлять иммунный ответ на это заболевание.
Работая на мышиных моделях рака легких, команда обнаружила, что TANK-связывающая киназа 1 (TBK1) и ее адаптерный белок TBK-связывающий белок 1 (TBKBP1) способствуют онкогенезу, когда они активируются факторами роста, а не механизмами врожденного иммунитета. Их результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Cell Biology.
"Наша работа также предоставляет первое доказательство того, что TBK1 функционирует в раковых клетках, опосредуя иммуносупрессию, предполагая, что нацеливание на TBK1 будет как подавлять рост опухоли, так и способствовать противоопухолевому иммунитету," говорит старший автор Шао-Конг Сунь, доктор философии.D., профессор иммунологии.
Недавние исследования показали, что TBK1, который обычно опосредует индукцию интерферона 1 типа в ответ на вирусы или бактерии, также способствует выживанию и размножению KRAS-зависимых раковых клеток. Сан и его коллеги решили определить влияние TBK1 на раковые клетки и его роль в развитии рака in vivo.
Сначала они обнаружили, что отключение TBK1 на мышиной модели, разработанной для спонтанного развития рака легких, вызванного мутациями KRAS, резко снижает количество и размер опухолей. Нокдаун в линии рака легких человека способствовал запрограммированной гибели клеток и подавлял рост опухоли.
В серии экспериментов исследователи показали, что TBK1 и TBKBP1 образуют сигнальную ось фактора роста, которая активирует mTORC1, способствуя развитию опухоли. Путь состоит из TBKBP1, рекрутирующего TBK1 на протеинкиназу C-theta (PKCθ) через каркасный белок, называемый CARD10, позволяющий PKCθ активировать TBK1.
Амлексанокс подавляет TBK1, уменьшает опухоли
Чтобы проверить терапевтический потенциал белка, они лечили мышей с раком легких, вызванным KRAS, амлексаноксом, лекарством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в качестве пасты для лечения определенных язв в полости рта. Препарат был недавно идентифицирован как ингибитор TBK1. У мышей, которым вводили амлексанокс, резко уменьшалось количество и размер опухолей легких.
KRAS-управляемый рак устойчив к иммунному ответу, но исследователи обнаружили, что сенсибилизированные амлексаноксом опухоли блокируют контрольную точку CTLA-4 на иммунных Т-клетках.
Подавление TBK1 в модели мышей, управляемой KRAS, увеличивало частоту эффекторных Т-хелперов CD4 и Т-лимфоцитов, убивающих клетки CD8, в легких мышей. Подобный эксперимент на другой модели мышей также снизил частоту иммуносупрессивных клеток-супрессоров миелоидного происхождения.
Дополнительные эксперименты показали, что TBK1 способствует гликолизу – метаболическому процессу сжигания сахара, который также подавляет иммунную систему, – и увеличению присутствия PD-L1, белка на опухолевых клетках, который отключает атакующие Т-клетки, соединяясь с белком PD-1. на их клеточной поверхности.
Лечение амлексаноксом и иммунотерапией против CTLA-4 стимулировало иммунный ответ и уменьшало размер и частоту опухолей на моделях мышей.
"Мы продолжаем изучать сигнальную функцию TBK1 в различных типах иммунных клеток на животных моделях и оценивать терапевтический потенциал TBK1 на доклинических моделях рака," Солнце говорит.
В то время как амлексанокс был протестирован в клинических испытаниях для лечения диабета 2 типа и ожирения, нет открытых клинических испытаний для проверки препарата против рака. Сан говорит, что его команда продолжает доклинические исследования, необходимые для создания основы для клинических испытаний, включая исследования, чтобы определить, может ли амлексанокс работать против других типов рака.