Ученые, работающие с профессором Берндом Кайной из Института токсикологии Медицинского центра Университета Йоханнеса Гутенберга в Майнце, впервые продемонстрировали, что определенные клетки циркулируют в крови человека ?? так называемые моноциты ?? чрезвычайно чувствительны к активным формам кислорода (АФК).
Они также смогли прояснить причину этого: АФК – это агрессивные формы кислорода, которые генерируются во время состояний "окислительный стресс" и играют значительную роль при различных заболеваниях. Однако АФК также естественным образом продуцируются клетками иммунной системы, в частности макрофагами, в ответ на воздействие патогенов. Макрофаги, как и дендритные клетки, генерируются моноцитами, что происходит, когда моноциты покидают кровоток и попадают в ткань. Ученые показывают, что и макрофаги, и дендритные клетки устойчивы к АФК, в отличие от их клеток-предшественников, моноцитов. Команда из Майнца связывает эту гиперчувствительность моноцитов с множественными дефектами репарации ДНК, которые проявляются в этих клетках. Они предполагают, что за этим феноменом, который наблюдался впервые, стоит сложный механизм регулирования иммунного ответа и предотвращения чрезмерного производства АФК. Их работа опубликована в ведущем научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Общеизвестно, что одним из нежелательных эффектов ионизирующего излучения и лекарств, используемых для лечения рака, является нарушение иммунной системы, которая перестает функционировать должным образом. Однако до сих пор неясно, какие клетки иммунной системы наиболее чувствительно реагируют на радио- и химиотерапию, а какие клетки устойчивы. "Это вопрос, который мы рассмотрели в нашем текущем исследовательском проекте," объясняет профессор д-р. Бернд Кайна, директор Института токсикологии Университетского медицинского центра в Майнце. "Нам удалось продемонстрировать, что человеческие моноциты сверхчувствительны к реактивным формам кислорода (АФК), в то время как макрофаги и дендритные клетки, полученные из моноцитов в результате созревания цитокинов, устойчивы." Ученые наблюдали эту чрезвычайную чувствительность моноцитов после воздействия радиации, химических веществ и даже окисленного липопротеина низкой плотности (oxLDL), который играет роль в развитии атеросклероза. Все это привело к образованию внутриклеточных АФК, которые повреждают ДНК и приводят к гибели клеток или даже к злокачественной трансформации. Специфические клетки иммунной системы, особенно макрофаги, производят АФК в ответ на вторжение в организм патогенов. В идеале производство АФК должно прекратиться после устранения патогенов. Также должны быть ограничения на количество продуцируемых АФК, поскольку они также могут повредить здоровые клетки в воспаленной ткани. Фактически, хронические инфекции, при которых постоянно вырабатываются АФК, часто связаны с повышенной восприимчивостью к раку.
Почему моноциты так чутко реагируют на АФК? Команда Кайны успешно определила причину гиперчувствительности моноцитов к окислительному стрессу: моноциты не смогли восстановить ДНК после повреждения их генетической субстанции, вызванного АФК. Это связано с тем, что эти клетки производят очень низкие уровни определенных важных белков репарации, называемых XRCC1, лигазой III, PARP-1 и DNA-PK на медицинском жаргоне. "Моноциты на самом деле являются дефектными в том, что касается двух важных систем репарации ДНК, а именно:.е. эксцизионная репарация оснований и репарация двухцепочечных разрывов ДНК," объясняет Каина. "До сих пор общий дефект репарации такого рода не наблюдался ни в клетках человеческого тела, ни в экспериментальных системах in vitro."
Профессор Кайна предполагает, что дефект репарации в моноцитах играет важную роль в регуляции иммунного ответа: для предотвращения чрезмерного производства АФК макрофагами в воспаленной ткани и гиперактивации иммунного ответа моноциты, как клетки-предшественники АФК. продуцирующие макрофаги, подвергаются повышенному и избирательному разрушению из-за их чрезвычайной чувствительности к АФК. В свою очередь, меньшее количество моноцитов означает меньшее количество макрофагов и, как следствие, более низкие уровни ROS ?? в целом сложный способ регулирования системы моноцитов / макрофагов / дендритных клеток. Ясно, что это имеет потенциальные клинические последствия: в частности, в случае хронических воспалительных заболеваний организм находится в состоянии дисбаланса и вырабатывается чрезмерное количество АФК, что приводит к повреждению генетической субстанции здоровых клеток и фактор, способствующий возникновению рака. Не исключено, что этот порочный круг может быть прерван избирательным удалением моноцитов в воспаленной ткани.