Различия в том, как организм перерабатывает один белок, может объяснить, почему некоторые люди плохо реагируют на препараты, понижающие "плохой" холестерин, согласно отчету в Circulation: Journal of the American Heart Association.
Вариация гена, называемая альтернативным сплайсингом, объясняла 9% снижения способности препаратов снижать липопротеины низкой плотности (ЛПНП) у участников исследования по сравнению с людьми со стандартным путем обработки.
Исследование является первым, показывающим, что изменение биологического процесса в значительной степени способствует повышению эффективности препаратов, снижающих уровень холестерина, известных как статины.
"Девять процентов – это большое число," сказал Рональд Краусс, M.D., старший автор исследования и руководитель исследований атеросклероза в Исследовательском институте Окленда детской больницы в Калифорнии. "Когда мы смотрим на индивидуальные вариации генов, влияющих на метаболизм холестерина, мы обычно можем объяснить лишь несколько процентов вариабельности ответа на статины."
Открытие может привести к улучшению лечения холестерина и новой терапии других хронических заболеваний.
"Последствия могут выходить далеко за рамки эффективности статинов, помогая нам понять различия между людьми в том, как метаболизируется холестерин," Краусс сказал.
Симвастатин – один из нескольких статиновых препаратов, которые могут эффективно снизить риск сердечных приступов у людей с высоким уровнем холестерина. Они работают, блокируя ключевой фермент, необходимый для производства холестерина, называемый HMGCR. Однако у всех людей разная реакция на статины.
Краусс и его команда искали генетическое объяснение этой изменчивости. Они проанализировали различия в том, как ген, ответственный за производство HMGCR, был обработан – или сплайсирован – среди более чем 900 участников, включенных в исследование холестерина и фармакогенетики (CAP). Во время сплайсинга одни части первого продукта гена, мРНК, удаляются, а другие объединяются. Фермент, который продуцируется из нормально сплайсированной мРНК HMGCR, играет раннюю и критическую роль в производстве холестерина в организме, и его активность может сильно подавляться статинами. Альтернативно сплайсированная форма, с другой стороны, более устойчива к подавлению статинами выработки холестерина.
Исследователи обнаружили, что "альтернативное сращивание" также составлял 15 процентов сниженного ответа аполипопротеина B – компонента ЛПНП – на симвастатин и 6 процентов ответа низших триглицеридов на препарат.
По словам Краусса, сочетание факторов, которые, как уже известно, влияют на ответ на статины – возраст, раса и курение – с альтернативным сплайсингом, объясняет 24% вариации ответа ЛПНП, 29% для апоВ и 8% для триглицеридов. Несмотря на эту вариабельность, статины, как правило, очень эффективны для профилактики и лечения сердечных заболеваний, и пока нет достаточных доказательств для использования генетического тестирования для оценки степени пользы, которую люди могут ожидать от лечения статинами.
Мариса Вонг Медина, Ph.D., соавтор исследования, измерил две формы сплайсированной мРНК в клеточных линиях, выращенных из лимфоцитов у людей, в клиническом испытании симвастатина. Чем больше доля альтернативно сплайсированных копий, тем ниже клинический ответ на препарат.
Расшифровка альтернативных срезов обещает другие преимущества, в том числе более глубокое понимание метаболизма холестерина.
"Мы знаем, что путь, ведущий к холестерину, имеет множество боковых ответвлений, некоторые из которых участвуют в воспалении," Краусс сказал. "Считается, что лечение статинами эффективно для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет блокирования производства молекул в пути синтеза холестерина, что может привести как к накоплению холестерина, так и к воспалительным реакциям в кровеносных сосудах."
По словам исследователей, понимание генетической регуляции этих эффектов и роли альтернативного сплайсинга HMGCR и, возможно, других генов в пути холестерина может привести к разработке новых лекарств для снижения риска сердечных заболеваний
Источник: Американская кардиологическая ассоциация