Изучение, изданное по собственной природе, разрешит исследователям выборочно активировать DRD2 так возможно ограничение массы важных побочных эффектов нейролептиков, таких как повышение веса, беспокойство, головокружение, значительные пищеварительные неприятности, агитация и многие другие.«В случае если мы желаем создать лучшие лекарства, первый ход обязан видеть то, на что рецептор D2 похож в подробностях с высоким разрешением, в то время, когда это связано хорошо с препаратом», сообщили ведущий создатель Брайан Л. Рот, Мэриленд, врач философии, доктор наук Майкла Хукера Дистингуишеда Терапии Белка и Переводной Протеомики в Медицинской школе UNC. «У нас сейчас имеется структура, и мы исследуем ее, дабы отыскать новые комплексы, мы сохраняем надежду, может оказать помощь миллионам нуждающихся людей лучшего лечения».Примерно 30 процентов лекарств на рынке активируют соединенные рецепторы G-белка на поверхности клеток и приведите к химическим сигналам в клетках, дабы привести к их лечебным эффектам.
Для антипсихотических лекарств один эффект облегчает психотические показатели, которые связаны с шизофренией, биполярным расстройством и многими вторыми психиатрическими заболеваниями. К сожалению, по причине того, что ученые не осознали, что структурные различия между многими разными видами рецепторов в мозгу, большая часть наркотиков не может быть создано, дабы предназначаться лишь для одного типа рецептора; они взаимодействуют с не только DRD2, но и несметное число другого допамина, серотонина, альфы и гистамина адренергические рецепторы, приводя к важным побочным эффектам.DRD2 подвергался широкому изучению в течение 30 лет, но до сих пор исследователи испытали недочёт в структуре с высоким разрешением DRD2, приложенного к комплексу.
Risperidone – в большинстве случаев предписываемое антипсихотическое лечение, которое есть FDA, одобренной для применения для шизофрении, расстройства спектра и биполярного расстройства аутизма. Risperidone – кроме этого один из весьма немногих ‘нетипичных’ нейролептиков, одобренных для применения в детях.«С данной структурой с высоким разрешением в руке мы ожидаем открытие комплексов, каковые взаимодействуют с DRD2 в особых способах, ответственных для громадных меньшего количества и терапевтических действий побочных эффектов», сообщил Рот.
В большинстве случаев, ученые решили химическую структуру белков, применяя технику, названную кристаллографией рентгена. Они применяют экспериментальные подходы, дабы побудить белок уплотнять в хорошо упакованную кристаллическую решетку, после этого стреляют в рентген в кристалле, и наконец вычисляют структуру белка от получающихся образцов дифракции. Но получение белка DRD2 кристаллизовать с препаратом, связанным с ним, было нереально на протяжении многих лет, по причине того, что рецепторы – общеизвестно непостоянные белки – мелкий, хрупкий, и в большинстве случаев в движении, потому, что они связывают с комплексами.Дабы превышать технические неприятности, коллеги и Рот UNC, включая постдокторантов Шэн Вана, доктора философии, и Дэниела Вакера, доктора философии, совершили последовательность кропотливых изучений за пара лет – обрисованный в общем в газете Природы – дабы уговорить DRD2, дабы кристаллизовать, тогда как связано хорошо к risperidone.
Когда у них было изображение с высоким разрешением, они видели, что risperidone связывает с DRD2 совсем неожиданным методом. Потом вычислительное моделирование, выполненное исследователями UCSF Брайаном Шоичетом, врачом философии, и Анэтом Левитом, врачом философии, продемонстрировало, что необходимый метод risperidone был непредсказуем – был ранее невидимый карман на рецепторе, что думают коллеги и Рот, мог быть рекомендован, дабы создать более лучшие лекарства.
«Сейчас, в то время, когда мы видим структурные различия между подобными рецепторами, такими как допамин рецептор D4 и DRD2, мы можем предположить новые способы для комплексов, каковые лишь связывают с DRD2, не взаимодействуя с десятками вторых мозговых рецепторов». сообщила Вакер, co-corresponding создатель изучения. «Это – совершенно верно вид информации, в которой мы нуждаемся, дабы создать более надёжную и более действенную терапию».Отрицательные действия нейролептиков включают extrapyramidal показатели, такие как Parkinsonian ненамеренное мышечное перемещение. Ван сообщил, «Сейчас, в то время, когда мы решили структуру risperidone, связанного с DRD2, мы понимаем, как этих побочных эффектов возможно было избежать».
Рот добавил, «Прежде, чем прибыть в UNC, я был психиатром, специализирующимся на лечении шизофрении. Каждый день мне было ясно, что лекарства были лишь робко действенными для громадных количеств больных. Отечественное отсутствие знаний в то, как нейролептики связывают с их рецепторами, сдержало продвижение к созданию более действенных лекарств.
Решая кристаллическую структуру с высоким разрешением DRD2, связанного с в большинстве случаев предписываемыми нейролептиками, risperidone – первый ход к созданию более надёжных и более действенных лекарств для связанных расстройств и шизофрении».Национальные Университеты Здоровья финансировали это изучение.
Медицинская школа UNC postdoc Тао Чэ, врач философии, была кроме этого автором изучения.