Хотя врожденный порок сердца представляет собой наиболее распространенный серьезный врожденный дефект, ученые ранее не определили общие вариации в генах, которые его вызывают. Исследователи-генетики и кардиологи, двое из них братья, обнаружили генетический вариант хромосомы 5, который значительно повышает риск врожденного порока сердца.
"Этот ген, ISL1, играет ключевую роль в регулировании раннего сердечного развития, поэтому есть веская биологическая причина для исследования его как генетического фактора риска ИБС," сказал руководитель исследования Питер Дж. Грубер М.D., Ph.D., детский кардиоторакальный хирург и биолог развития в Детской больнице Филадельфии. Грубер сотрудничал со своим братом Стивеном Б. Грубер М.D., Ph.D., генетик и эпидемиолог в Медицинской школе Мичиганского университета.
Исследование появилось в сети сегодня в журнале Public Library of Science One.
По словам Питера Грубера, врожденный порок сердца (ВПС) – это "Дикий Запад" генетики, в значительной степени неизученной по сравнению с такими заболеваниями, как рак. Исследователи идентифицировали гены, участвующие в хромосомных аномалиях и редких генетических синдромах, которые включают пороки сердца, но ранее не было обнаружено ни одного общего варианта гена для несиндромального комплекса ИБС.
ИБС поражает как минимум одного из 100 живорожденных. Он варьируется по степени тяжести: от крошечных отверстий между камерами сердца, которые закрываются естественным образом, до опасных для жизни аномальных структур, таких как синдром гипоплазии левых отделов сердца, требующий ряда сложных операций.
ИБС может поражать самые разные структуры сердца, но исследователи решили сосредоточиться на самом раннем периоде развития органа. "Вместо того, чтобы предполагать, что отдельные гены будут управлять каждым конкретным дефектом, мы сформировали гипотезу, что общий вариант гена действует на ранних этапах биологического пути формирования сердца, влияя, таким образом, на несколько подтипов врожденных пороков сердца," сказал Питер Грубер.
В предыдущем исследовании сердечных стволовых клеток человека Питер Грубер обнаружил, что ген, называемый ISL1, играет решающую роль в регуляции развития ранних сердечных клеток-предшественников.
Подозревая, что ISL1 является вероятным геном-кандидатом, участвующим в ИБС человека, он разработал исследование в сотрудничестве с двумя группами генетиков, одна в Филадельфии, другая в Мичигане.
В Детской больнице Филадельфии он работал с Хаконом Хаконарсоном, М.D., Ph.D., директор Центра прикладной геномики, одного из крупнейших в мире центров детского генотипирования. Грубер собрал образцы ДНК у 300 детей с ИБС в кардиологическом центре больницы и у 2200 здоровых детей в Центре прикладной геномики. Команда Хаконарсона провела первоначальное генотипирование – поиск вариантов генов (мутаций) в ДНК генов в гене ISL1 или рядом с ним. В сочетании с результатами группы генетиков из Мичиганского университета исследователи обнаружили, что восемь из этих альтернативных написаний в основаниях ДНК (однонуклеотидные полиморфизмы или SNP) повышают риск ИБС.
Стивен Грубер и его коллеги из Мичиганского университета провели второй этап исследований исходных данных, проанализировав конкретные последовательности ДНК и выполнив "точное отображение" исследование – более детальное внимание к интересующим областям генов. "Было сложно проанализировать, как генетическая изменчивость способствует сложному врожденному пороку сердца," Стивен Грубер сказал. "Мы объединили опыт в кардиологии, эпидемиологии, генетике и биологии развития, что привело к интересному открытию."
Добавление ДНК из медицинских программ в Канаде и Нидерландах в U.S. образцов, исследователи изучили гены 1344 детей с ИБС и 6135 здоровых детей контрольной группы и подтвердили в исследованиях репликации, что варианты гена ISL1 имеют сильную связь с ИБС. В рамках этого гена они обнаружили, что один SNP повышал риск для белых детей, а другой SNP повышал риск для афроамериканских детей.
Хотя результаты исследования генов не влияют напрямую на лечение детей с ИБС, Питер Грубер сказал, что более глубокое знание молекулярных основ сердечных заболеваний может принести в конечном итоге пользу детям, которых он видит в качестве хирургов. "Поскольку будущие исследования лучше определят, как именно мутация приводит к определенному типу порока сердца, мы сможем лучше предсказать, как вариант гена влияет на другие системы органов," добавил он. "Возможно, мы сможем лучше понять, как ребенок отреагирует на операцию, и когда или даже возможно, как лучше всего выполнить периоперационный, интраоперационный или послеоперационный уход. Более глубокое понимание молекулярных событий на раннем этапе развития приближает нас к персонализированной медицине."
Фонд Leducq предоставил финансовую поддержку для этого исследования. Соавторами с Grubers и Hakonarson были Кристен Н. Стивенс из Мичиганского университета; Сесилия Э. Ким, Дженнифер Рауэ, Джозеф Т. Глесснер и Энн Грейнджер из Детской больницы Филадельфии; и сотрудники из Нидерландов, Канады и Испании. Помимо должности в Детской больнице, Питер Грубер является членом Института сердечно-сосудистой системы Пенсильвании и Института регенеративной медицины Медицинской школы Пенсильванского университета.