Доклиническое исследование, проведенное учеными из Cincinnati Children’s, демонстрирует, что у мышей препарат барасертиб обращает вспять активацию фибробластов, которые вызывают образование опасной рубцовой ткани в легких у людей с идиопатическим фиброзом легких (IPF).
Результаты были опубликованы в Интернете в августе. 8, 2020, в журнале EMBO Molecular Medicine. Исследование проводилось под руководством Раджеша Касама, доктора философии.D., Отделение легочной медицины и соавторы Сатиш Мадала, Ph.D., Отделение легочной медицины, и Анил Гоуд Джегга, DVM, MRes, Отдел биомедицинской информатики.
Открытие предполагает, что мощное лечение смертельного заболевания, которое в настоящее время не имеет другого лечения, кроме трансплантации легких, может появиться в течение нескольких лет после начала клинических испытаний на людях.
"Это исследование является первым, в котором барасертиб идентифицирован как кандидат против фиброза," Мадала говорит. "Это важно, потому что до сих пор не существует методов лечения ИЛФ, которые бы обращали вспять основной процесс, вызывающий болезнь."
Что такое IPF?
По данным Национального института здоровья, идиопатический фиброз легких – это хроническое прогрессирующее заболевание легких, которое обычно поражает людей в возрасте от 50 до 70 лет. Около 100 000 человек в США страдают ИЛФ, и ежегодно диагностируется от 30 000 до 40 000 новых случаев. Время выживания варьируется, но большинство людей живут от 3 до 5 лет после постановки диагноза.
Ученые считают, что комбинация генетической предрасположенности и факторов окружающей среды запускает IPF, но точные причины и механизмы остаются неизвестными.
В настоящее время есть два одобренных препарата, которые могут помочь замедлить развитие болезни; Офев (нинтеданиб) и Эсбриет (пирфенидон). Но оба могут иметь серьезные побочные эффекты. Врачи также используют кислородные добавки и другие методы лечения симптомов для продления выживаемости. Однако в конечном итоге людям с ИЛФ потребовалась трансплантация легких, но количество донорских органов ограничено.
Ученые из Cincinnati Children’s изучают это заболевание, потому что рубцевание легких также встречается у детей.
"Легочный фиброз – основная причина смерти как взрослых, так и детей, страдающих хроническими заболеваниями легких," Мадала говорит. "Кроме того, в педиатрической популяции было выявлено несколько генетических мутаций, которые, как было показано, вызывают семейную ИЛФ. Определение антифиброзной терапии поможет вылечить множественные хронические фиброзные заболевания легких."
Появляются новые подсказки о том, как возникает фиброз
В новом исследовании соавторы показывают, что ген, называемый киназой аврора B (AURKB), экспрессируется на высоких уровнях в клетках рубцовой ткани легких (также известных как фибробласты). Экспрессия этого гена, по-видимому, обусловлена несколькими факторами роста и фактором транскрипции, называемым опухолью Вильмса 1, говорится в исследовании.
Команда использовала несколько технологий для поиска сотен возможностей найти эту генетическую связь, включая данные об экспрессии генов у пациентов с IPF, сигнатуры транскрипции от одобренных и исследуемых клеток, обработанных лекарствами, а также программный инструмент, разработанный в Cincinnati Children’s под названием ToppFun. После того, как команда определила участие барасертиба, известного ингибитора AURKB, они исследовали терапевтическую значимость, основные механизмы и целевые пути, связанные с легочным фиброзом.
Что такое Барасертиб?
Барасертиб, производимый AstraZeneca Pharmaceuticals, представляет собой мощный ингибитор киназы полярного сияния, который показал себя многообещающим в качестве потенциального средства лечения рака. Фактически, препарат изучается в фазе I / II клинических испытаний в качестве возможного средства лечения острого миелоидного лейкоза (AML).
Сотрудники в этом исследовании использовали препарат для лечения мышей, у которых развилось заболевание легких, имитирующее человеческий IPF. Они обнаружили, что подавление активности AURKB помогло мышам разными способами.
Те, кто лечился барасертибом до развития фиброза легких, имели меньше шансов сделать это после индуцирования образования рубца. После начала фиброза введение препарата значительно замедлило дальнейшее развитие болезни, в первую очередь за счет более быстрой гибели клеток фибробластов. В результате лечения уменьшилось количество рубцовой ткани, улучшилась эластичность легких и в целом улучшилась функция легких.
"Эти результаты имеют терапевтическое значение, поскольку они предполагают, что нацеливание на активность AURKB ингибирует активацию фибробластов, особенно когда присутствуют множественные профибротические факторы роста, способствующие альтернативным фибропролиферативным путям," соавторы заявляют. "В совокупности наши доклинические исследования предоставляют важное подтверждение концепции, демонстрирующей барасертиб как возможную интервенционную терапию при ИЛФ."
Что дальше?
"Поскольку текущий проект проводился на моделях мышей и человеческих клетках, полученных из биопсий легких пациентов с IPF, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, будет ли нацеливание на AURKB эффективным и достаточно безопасным для тестирования на людях," Джегга говорит.
Кроме того, известно, что барасертиб обладает побочными эффектами системного воздействия. Поэтому в рамках текущей и будущей работы исследователи изучают альтернативные пути введения, чтобы избежать системного воздействия и обеспечить адресную доставку.