Ученые обнаружили, что молекулы, называемые активными формами кислорода (АФК), производимые энергетическими фабриками или митохондриями в клетках, могут играть роль в редком наследственном заболевании, при котором неконтролируемое воспаление повреждает ткани организма. Их исследования на клетках человека и мыши показывают, что блокирование этих молекул может уменьшить воспаление при периодическом синдроме, связанном с рецепторами TNF (TRAPS), и, возможно, при других воспалительных заболеваниях.
Работа, опубликованная в Интернете 31 января в Журнале экспериментальной медицины, была поддержана Национальным институтом артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний, входящим в состав Национальных институтов здравоохранения.
TRAPS – одно из недавно идентифицированного семейства состояний, называемых аутовоспалительными расстройствами, которые характеризуются необъяснимым воспалением. Как обнаружил доктор. Группа исследователей Дэниела Кастнера в 1999 году, TRAPS вызывается мутациями в гене, кодирующем рецептор 1 TNF (TNFR1), который связывает фактор некроза опухоли (TNF). TNF является ключевой воспалительной молекулой в реакции организма на инфекцию, а также при ряде распространенных ревматических заболеваний, включая ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. У людей с TRAPS воспаление, опосредованное TNF, вызывает периодические лихорадки, боль в животе и кожную сыпь. Если не контролировать воспаление, это может привести к амилоидозу, накоплению воспалительных белков, что может привести к повреждению органов.
«Хотя блокирование TNF с помощью агентов, называемых ингибиторами TNF, облегчает симптомы у некоторых пациентов, у других симптомы остаются», – говорит Ричард Сигель, M.D., Ph.D., Заведующий отделением аутоиммунных заболеваний НИАМС и и.о. клинического директора. У некоторых развивается амилоидоз, несмотря на лечение.
Неадекватность лечения анти-TNF у этих пациентов привела к тому, что доктор. Сигел и его коллеги посмотрят на ROS. АФК представляют собой химически активные молекулы, содержащие кислород, которые участвуют в различных состояниях, включая рак и атеросклероз. В течение некоторого времени известно, что АФК играют роль в защите от инфекций. Также было показано, что они могут способствовать сигнальным путям, ведущим к воспалению.
Используя клетки пациентов с TRAPS и мышей, генетически измененных, чтобы иметь мутации, идентичные таковым в TRAPS, исследователи обнаружили, что мутантные клетки продуцируют повышенные уровни ROS, и что блокирование ROS значительно снижает аномально повышенное воспаление в клетках.
Кроме того, работая в сотрудничестве с лабораторией Dr. Майкл Сак из Национального института сердца, легких и крови Национального института здоровья, доктор. Сигель и его команда определили митохондрии как источник АФК, вызывающий воспалительные реакции. Митохондрии обеспечивают клетки энергией посредством серии биохимических реакций, которые приводят к образованию аденозинтрифосфата (АТФ), ключевого источника энергии; АФК обычно образуются как побочный продукт этих реакций. Однако в клетках пациентов с TRAPS исследователи обнаружили, что митохондрии производят повышенные уровни АФК. Блокирование митохондриальных АФК в этих клетках сняло воспаление.
Еще одним важным открытием было то, что митохондриальные АФК играют роль в воспалительных реакциях в нормальных клетках, что позволяет предположить, что это явление в некоторой степени также лежит в основе нормальных воспалительных реакций.
"В целом, я думаю, что важная идея состоит в том, что в клетках существует здоровый баланс АФК," говорит Ариэль Булуа, M.D./ Ph.D. студент отделения аутоиммунитета НИАМС и ведущий автор исследования. "Хотя есть некоторые полезные роли ROS, когда они производятся сверх меры, они могут нанести ущерб."
Исследователи говорят, что блокирование чрезмерного количества ROS с помощью антиоксидантов может быть способом уменьшить воспаление у пациентов с TRAPS, которое не контролируется только ингибиторами TNF. Однако эффективность антиоксидантов в TRAPS необходимо будет изучить в контролируемых клинических испытаниях. "Хотя препараты, действующие в клетках и мышах, не всегда переносятся на человека, эти исследования открывают новые возможности для будущих исследований," говорит доктор. Сигель.
Возможно, что более важно, он говорит, что этот подход может привести к улучшению лечения широкого спектра воспалительных заболеваний. не только ЛОВУШКИ. "Это похоже на тестовый пример на очень определенной группе пациентов," он говорит. "Если вы получите большой клинический эффект, я думаю, вы могли бы попробовать другие группы пациентов."