Заставление хромосом в петли может выключить серповидно-клеточную анемию

Ученые изменили ключевые биологические процессы в эритроцитах, заставив клетки вырабатывать форму гемоглобина, которая обычно отсутствует после периода новорожденности. Поскольку на этот гемоглобин не влияет наследственная генная мутация, вызывающая серповидно-клеточную анемию, результаты культивирования клеток могут дать толчок к новому лечению изнурительного заболевания крови.

Новый подход использует методы белковой инженерии, чтобы заставить хроматиновое волокно, вещество хромосом, образовывать петлевые структуры, которые контактируют с ДНК в определенных участках, чтобы преимущественно активировать гены, регулирующие гемоглобин. "Мы продемонстрировали новый способ репрограммирования экспрессии генов в кроветворных клетках," сказал руководитель исследования Герд А. Блобель, М.D., Ph.D., кто держит Фрэнк Э. Кафедра детской гематологии Weise III в Детской больнице Филадельфии. "Если мы сможем применить этот подход в клинике, это может стать новым методом лечения пациентов с серповидноклеточной анемией."

Блобель и его коллеги, в том числе Вулан Дэн, доктор философии.D., бывший сотрудник лаборатории Блобеля, а нынешний сотрудник лаборатории Джереми В. Рупон, М.D., Ph.D., опубликовали свои выводы онлайн сегодня в Cell.

Ключом к стратегии исследователя является переход в развитии, который обычно происходит в крови новорожденных. Биологический переключатель регулирует переход от гемоглобина плода к гемоглобину взрослого человека, поскольку он начинает заглушать гены, производящие гемоглобин плода. Это имеет серьезные последствия для пациентов с мутацией, вызывающей серповидно-клеточную анемию (ВСС).

Эта мутация не влияет на гемоглобин плода. Но по мере того, как взрослый гемоглобин начинает преобладать, пациенты с мутацией SCD начинают испытывать болезненные, иногда опасные для жизни симптомы заболевания, поскольку деформированные эритроциты нарушают нормальное кровообращение, закупоривают кровеносные сосуды и повреждают органы.

Гематологам давно известно, что пациенты с серповидно-клеточными клетками с повышенным уровнем гемоглобина плода по сравнению с гемоглобином взрослого имеют более легкую форму заболевания. "Это наблюдение стало основным стимулом в этой области для понимания молекулярной основы механизмов, управляющих биологическим переключателем, с конечной целью – обратить его вспять," сказал Блобель.

В предыдущем исследовании команда Блобеля использовала методы биоинженерии, чтобы адаптировать белки с цинковыми пальцами к определенным участкам ДНК, расположенным далеко друг от друга на хромосоме. Образующаяся петля хроматина передает регуляторные сигналы для определенных генов.

В своей текущей работе ученые специально разработали цинковые пальцы, чтобы переключать биологический переключатель в кроветворных клетках, реактивируя гены, экспрессирующие гемоглобин плода, за счет генов, экспрессирующих гемоглобин взрослого человека. Исследователи достигли этих результатов на культивированных клетках крови взрослых мышей и взрослых людей.

Следующим шагом, по словам Блобеля, является применение этого метода подтверждения концепции к доклиническим моделям путем тестирования этого подхода на животных, генетически модифицированных так, чтобы иметь проявления ВСС, подобные тем, которые обнаруживаются у людей. Если эта стратегия исправит болезнь у животных, она может подготовить почву для перехода к испытаниям на людях.

В принципе, добавил Блобель, подход принудительного зацикливания хроматина также может быть применен к другим заболеваниям, связанным с гемоглобином, таким как определенные формы талассемии, при которых повышенный уровень гемоглобина плода может быть полезным.

BEECAMP.RU