Структура фермента теломеразы представляет собой новую важную мишень для противораковой терапии

Неправильная активация одного фермента, теломеразы, связана с неконтролируемой пролиферацией клеток, наблюдаемой в 90 процентах всех случаев рака человека. С середины 1990-х годов, когда теломераза была впервые обнаружена в опухолях человека, ученые рассматривали этот фермент как идеальную мишень для разработки широко эффективных противораковых препаратов.

Теперь исследователи, работающие в Институте Вистар, приблизились к этой цели, расшифровав трехмерную структуру домена или области молекулы теломеразы, необходимой для активности фермента. Результаты, опубликованные 13 ноября в журнале Structure, могут помочь ученым разработать стратегии для создания первых прямых ингибиторов теломеразы.

Также было показано, что теломераза играет центральную роль в нормальном старении, и новое исследование может пролить свет и на этот жизненно важный процесс. Однако возможность создания новых методов лечения рака является наиболее важным непосредственным результатом исследования.

«Знание физической структуры этого комплекса даст фармацевтическим компаниям прямую цель для разработки лекарств, которые нарушают механизм, который теломераза использует для самосборки», – говорит Эммануэль Скордалакес, доктор философии.D., доцент программы по экспрессии и регуляции генов в Wistar и старший автор исследования. «Такие лекарства вполне могут обладать значительной противораковой активностью.”

Теломераза необходима для нормального деления и выживания клеток, она связана со старением и раком. У людей обычная роль теломеразы заключается в добавлении нескольких повторов короткой ДНК к концам хромосом, известных как теломеры, таким образом предотвращая повреждение и потерю генетической информации во время репликации ДНК. Он выполняет эту важную услугу при развитии эмбрионов и нескольких специализированных клеточных линий, включая стволовые клетки.

Однако в нормальных взрослых клетках теломераза почти полностью отключена, чтобы предотвратить опасность неконтролируемой пролиферации клеток. Это отсутствие активности теломеразы также связано с нормальным старением и лежит в основе основополагающего наблюдения, известного как предел Хейфлика. В Wistar в 1960-х Леонард Хейфлик, доктор философии.D., отметил, что клетки в культуре делятся только около 50 раз перед смертью. Позже ученые связали этот эффект с сокращением теломер с каждым делением клетки, когда теломераза больше не активна в клетке.

Однако раковые клетки часто восстанавливают способность продуцировать теломеразу, что позволяет им бесконечно воспроизводиться. Хотя ученые искали способы подавить этот фермент, отсутствие подробной информации о структуре фермента препятствует прогрессу.

Предыдущие исследования показали, что теломераза состоит из нескольких белковых компонентов и отрезка РНК, который используется в качестве матрицы для создания коротких повторов ДНК, которые добавляются к концам хромосом. Для того, чтобы теломераза функционировала, РНК и белковые компоненты теломеразы должны взаимодействовать с образованием стабильного комплекса, способного к репликации ДНК. Это взаимодействие происходит в основном на так называемом TRBD-домене, который играет важную роль в комплексообразовании и полной сборке фермента.

«Исследования показывают, что если вы удаляете домен TRBD из теломеразы, фермент становится неактивным, потому что он больше не может собираться с РНК», – говорит Скордалакес. «Без РНК фермент больше не может реплицировать теломеры.”

Чтобы получить четкое представление об этом взаимодействии, Скордалейкс и его сотрудники получили трехмерную структуру TRBD с помощью рентгеновской кристаллографии, метода, который анализирует дифракционные картины рентгеновских лучей, излучаемых на кристаллы молекулы, для определения атомной структуры молекулы. состав.

Их исследования показывают, что домен TRBD имеет форму бумеранга со структурной организацией, которая приводит к образованию узкого четко определенного кармана на поверхности белка, который позволяет ферменту связывать одноцепочечную РНК, используемую в качестве матрицы. для повторов ДНК.

Второй сайт связывания РНК образован большой полостью, которая служит продолжением кармана связывания одноцепочечной РНК. Степень этих взаимодействий РНК указывает на важную роль этого домена в стабилизации комплекса, говорит Скордалакес.

Источник: Институт Вистар

BEECAMP.RU