Утрата функции гена CRKL вызывает дефекты почек и мочевыводящих путей у людей с синдромом ДиДжорджи, обнаружила многонациональная группа ученых под руководством Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC).
Результаты их исследования были опубликованы в Интернете 25 января в Медицинском журнале Новой Англии.
"Это исследование представляет собой важный шаг вперед в понимании генетической основы врожденных дефектов почек, связанных с синдромом ДиДжорджи и в общей популяции," сказал Симоне Санна-Черчи, доктор медицины, доцент медицины в CUMC. "Расширение наших знаний о генетике развития и пороков развития почек даст нам дополнительные инструменты, необходимые для диагностики этого варианта синдрома ДиДжорджи, и даст нам потенциальную терапевтическую цель."
Синдром ДиДжорджи – это хромосомное заболевание, которое может привести к порокам развития нескольких органов. Это наиболее распространенный синдром микроделеции, при котором отсутствует часть хромосомы. Состояние возникает, когда q11.2 сегмент одной копии 22 хромосомы удален. Удаление этого сегмента, который включает более 40 генов, может повлиять на развитие сердца, нервной системы, почек и других органов и систем организма.
Ученые не до конца понимают функции многих генов, пораженных синдромом ДиДжорджи. Ранее исследователи определили потерю гена TBX1 как источник врожденных пороков сердца у людей с синдромом ДиДжорджи. Однако они еще не нашли причину врожденных дефектов почек и мочевыводящих путей, которые встречаются примерно у 30 процентов пациентов ДиДжорджи.
В этом исследовании исследователи выполнили геномный анализ 2666 детей с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей – самой большой педиатрической когорты этих заболеваний – и 22 094 детей контрольной группы для выявления структурных вариантов, связанных с этими дефектами.
Анализ выявил делеции в терминальной части 22q11.2 Локус ДиДжорджи как вторая по частоте микроделеция у пациентов с пороками развития почек. Это исследование сопоставило ген-кандидат заболевания почек при синдроме ДиДжорджи на меньшую область, содержащую всего девять генов. Тестируя функцию каждого гена у эмбрионов рыбок данио, авторы показали, что три гена-кандидата, по-видимому, вызывают пороки развития почек, а потеря функции только в CRKL может вызывать дефекты почек и мочевыводящих путей. Резеквенирование всех генов, входящих в критический 22q11.2 идентифицировали пять из 586 пациентов с дефектами почек и мочевыводящих путей, у которых были новые гетерозиготные варианты, изменяющие белок, включая кодон преждевременной терминации, в CRKL. Инактивация того же гена у эмбрионов мыши окончательно подтвердила его роль в качестве основного драйвера.
"Это открытие позволило нам разгадать медицинскую загадку 60-летней давности о причине заболевания почек у людей с синдромом ДиДжорджи," сказал Мигель Вербицкий, доктор философии, младший научный сотрудник отдела медицины CUMC и соавтор статьи. "Это одна из самых сильных генетических ассоциаций в области нефрологии, которая подтверждает полезность нашего междисциплинарного подхода в большой педиатрической когорте."
Ранее доктор. Команда Санна-Черчи выявила связь между врожденными пороками развития почек и нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм, шизофрения, умственная отсталость и эпилепсия. Поскольку пациенты с синдромом ДиДжорджи имеют высокий риск умственной отсталости, шизофрении и других нейрокогнитивных проблем, исследователи теперь надеются определить, является ли функция гена CRKL критической для развития мозга, а также для развития почек и мочевыводящих путей.
"Исследование также может пролить больше света на ось почки-мозг, которую мы ранее определили," сказал доктор. Санна-Черчи. "Будущие исследования помогут нам понять нисходящие механизмы, которые связывают генетические вариации CRKL с пороками развития почек и, возможно, нейрокогнитивными проблемами."
Исследование называется "Генетические факторы почечных дефектов при синдроме Ди Джорджи."