Исследователи продемонстрировали, что усовершенствованный подход к генной терапии безопасно восстанавливает иммунную систему некоторых детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД). Редкое заболевание блокирует нормальное развитие иммунной системы новорожденного, в результате чего ребенок становится уязвимым для всех микробов. Дети с ТКИН страдают хроническими инфекциями, что обычно вызывает диагноз. Срок их жизни составляет два года, если врачи не могут восстановить иммунитет.
Результаты исследований, проведенных учреждениями, включая Национальный институт здоровья, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе (UCLA) и Детскую больницу Лос-Анджелеса, опубликованы в сентябре. 11, 2012, расширенный онлайн-выпуск журнала Blood, официального журнала Американского общества гематологов.
В ходе 11-летнего исследования исследователи протестировали комбинацию методов генной терапии и пришли к такому варианту, который обеспечивал нормальный уровень иммунной функции у трех пациентов.
"Врачи, лечащие пациентов с ТКИН, слишком долго имели ограниченные возможности лечения," сказал Дэн Кастнер, M.D., Ph.D., научный руководитель Национального института исследования генома человека (NHGRI), входящего в состав NIH. "Исследовательские группы и пациенты, которые участвовали в исследованиях, вместе достигли впечатляющего прогресса на пути к излечению, что является долгожданной новостью как для научного сообщества, так и для сообщества пациентов."
Генная терапия – экспериментальный метод лечения пациентов с генетическими заболеваниями. Он предназначен для интеграции функционирующих генов среди тех, которые естественным образом существуют в клетках тела, чтобы восполнить дефектные гены. Исследователи в текущем исследовании протестировали набор методов для улучшения результатов у детей с определенной формой SCID.
"Это очень полезное исследование для тех из нас, кто работает в клинике и лаборатории," сказал Фабио Кандотти, M.D., старший автор и старший научный сотрудник отделения генетики и молекулярной биологии NHGRI. "Мы не только достигли важного прогресса в генной терапии, но и увидели восстановление здоровья наших пациентов."
Несмотря на свою редкость, ТКИД стал широко известен благодаря замечательной истории о мальчике в пузыре 1970-х годов. История частично основана на мальчике по имени Дэвид Веттер, который 13 лет прожил в пластиковом изоляторе, чтобы защитить его от инфекций. Он умер после неудачной трансплантации костного мозга, которая, как надеялись врачи, восстановит его иммунную систему.
ТКИД имеет много причин. В одном из типов ген, вырабатывающий фермент аденозиндезаминазу (ADA), мутирует и не может производить нормальный фермент. Без ADA химически измененная форма аденозина, одного из строительных блоков ДНК, накапливается в быстро делящихся клетках костного мозга, убивая их и разрушая при этом иммунную систему. Нормальный костный мозг производит здоровые лейкоциты или лимфоциты, которые являются ключевыми игроками в иммунном ответе, который реагирует на вредные бактерии и уничтожает клетки, инфицированные вирусами. На дефицит ADA приходится около 15 процентов случаев SCID.
Если есть брат или сестра, чья кровь совместима с кровью пациента, врачи могут провести трансплантацию костного мозга. В противном случае необходимо регулярно вводить форму фермента путем инъекции для поддержания иммунной системы ребенка.
Исследователи стремятся вылечить болезнь, вставляя здоровую копию гена ADA в непрерывно делящиеся клетки костного мозга, называемые стволовыми клетками. Стволовые клетки костного мозга дают начало всем другим клеткам крови, включая переносящие кислород красные клетки и белые клетки иммунной системы. Тогда здоровый ген ADA будет производить достаточно фермента, чтобы предотвратить токсичность, разрушающую иммунную систему.
Получение здорового, работающего гена ADA в стволовых клетках костного мозга оказалось сложной задачей. До сих пор успех генной терапии ADA-дефицитного SCID был ограничен примерно 10 детьми в Европе. Теперь, после 11 лет исследований, трое детей, получивших оптимизированную форму генной терапии в этой больнице.S. клинические испытания показали улучшение здоровья на срок до пяти лет и не потребовали инъекций замены ферментов.
Вместе с исследовательской группой в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе во главе с Дональдом Б. Кон, М.D., старший соавтор и профессор кафедры микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, д-р. Команда Кандотти провела исследование генной терапии у 10 пациентов с ADA-дефицитным SCID. Они использовали два немного разных носителя для вставки ДНК, называемые ретровирусными векторами, для доставки здорового гена ADA в клетки костного мозга пациентов. Ретровирусы обладают особой способностью становиться постоянной частью клеток-хозяев. Их геном состоит из РНК, которую можно транскрибировать в ДНК, доставляя исправленный генетический материал в клетку-хозяин. Исследователи сообщили о благоприятной работе одного из векторов, который теперь будет использоваться.
Четверо пациентов продолжали получать заместительную ферментную терапию на протяжении всей процедуры. Пациенты не испытывали побочных эффектов, но не испытывали прироста функции ADA. Авторы предполагают, что заместительная ферментная терапия может уменьшить количество скорректированных лимфоцитов в иммунной системе пациентов, уменьшая эффект лечения.
В отношении шести дополнительных пациентов врачи изменили свой подход к генной терапии, заблаговременно прекратив ферментно-заместительную терапию и лечив пациентов низкой дозой химиотерапии, которая истощает стволовые клетки в костном мозге, освобождая место для генно-скорректированных стволовых клеток, которые были дали новый ген в лаборатории, а затем вернули в тело пациента.
"Этот шаг оказался важным," Доктор. Кандотти сказал. "Корректируя дозировку химиотерапии, мы нашли ее оптимальный уровень для повышения эффективности скорректированных стволовых клеток."
Еще восемь детей, большинство из которых в возрасте 1 года или младше, были добавлены ко второй фазе исследования. Более молодые пациенты демонстрируют еще более благоприятный ответ на терапию. "Нас обнадеживают результаты нашего исследования генной терапии," сказал доктор. Candotti. "Мы продолжим следить за прогрессом наших пациентов и привлекать тех, кто может извлечь выгоду из этой многообещающей стратегии генной терапии."