Одна из наиболее интересных рабочих лошадок клетки, белковый конгломерат под названием теломераза, за свою короткую историю использовалась в некоторых критических областях медицины, включая рак, старение и поддержание здоровья стволовых клеток. С таким резюме теломераза вызвала большой интерес как у фундаментальных ученых, так и у фармацевтических компаний, так что можно подумать, что по крайней мере люди будут знать, что это такое.
Но исследователи потерпели неудачу в своих попытках найти белки, составляющие этот комплекс. Они знают, что это гигантский фермент, состоящий не только из двух компонентов, которые они использовали в прошлом. Они также знают, что он делает: он поддерживает генетический материал клетки в клетках плода, нормальных взрослых стволовых клетках и в раковых клетках.
Они не знают, какие еще белки составляют массивный теломеразный комплекс. До сих пор это.
Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета определили два новых белка, которые составляют комплекс теломеразы и опережают еще несколько. Это первый значительный шаг к пониманию структуры теломеразы с 1999 года. По словам исследователей, открытие этих двух белков обеспечивает новые цели для лечения рака.
"Это так удивительно, что мы открываем новые компоненты этого фермента спустя почти десять лет после его открытия," сказал Стивен Артанди, доктор медицинских наук, доцент медицины и старший автор исследования. Работа будет опубликована в номере Cell от 21 марта.
Теломераза наиболее известна своей ролью в поддержании генетического материала клетки, хромосом. Каждый раз, когда клетка человека делится, она создает вторую копию 46 хромосом, а затем отправляет по одной копии каждой из двух полученных клеток. По мере того, как этот процесс копирования продолжается, каждая репликация немного отрезает защитные кончики хромосом, называемые теломерами. Эти постоянно сокращающиеся хромосомы – одна из причин старения клеток. По прошествии жизни, когда клетки делятся, теломеры сокращаются до такой длины, что в конечном итоге клетка полностью прекращает репликацию или умирает.
Раковые клетки преодолевают это ограничение продолжительности жизни, производя теломеразу, которая восстанавливает эти обрезанные концы хромосом. Без укорачивания клетки могут делиться вечно. Теломераза обычно активна в клетках плода, но вскоре после рождения отключается во всех клетках, кроме стволовых клеток нормальных тканей и некоторых иммунных клеток.
С момента открытия теломеразы в раковых клетках в 1994 году идея заключалась в том, что если лекарство может блокировать теломеразу, хромосомы в этих раковых клетках в конечном итоге станут короче, а клетки будут стареть и умирать, как и любая другая клетка в организме. Но, не зная, какие белки составляют теломеразу, трудно создать лекарство, которое ее блокирует.
В своем исследовании Артанди и первый автор Эндрю Веничер, доктор медицины / аспирант, описывают два белковых компонента теломеразы. Они также показывают, что отключение одного из белков приводит к остановке теломеразы. Хотя работа проводилась на клетках в лабораторной посуде, результаты показывают, что лекарство, блокирующее этот белок, может быть полезным инструментом против рака.
Артанди сказал, что одна из проблем с изучением теломеразы заключается в том, что она доступна в таких небольших количествах. Выращивание огромных чанов с раковыми клетками в лаборатории по-прежнему дает лишь незначительное количество белка. До недавнего времени ни одна технология не была достаточно чувствительной, чтобы анализировать белки на таких мельчайших уровнях.
"Многие технические достижения способствуют нашей способности сделать это открытие," Артанди сказал.
Артанди и его коллеги из Национального института рака и Медицинского факультета Вашингтонского университета воспользовались преимуществами новых технологий, чтобы обойти проблему количества. Они разрезали массивный комплекс теломеразы на крошечные кусочки белка, затем отправили эти кусочки через чувствительное устройство, которое обнаружило фрагменты и сравнило последовательность белка с генетической базой данных, которая могла бы сопоставить фрагмент с конкретным геном.
Имея в руках ген, исследователи могли найти белок, производимый этим геном. Они также использовали генетические уловки, чтобы отключить один из белков, который мешал работе теломеразы. Артанди сказал, что следующим шагом будет поиск небольших молекул, которые могут блокировать этот недавно обнаруженный белок в раковых клетках. Он также пытается идентифицировать несколько дополнительных белков, которые, кажется, являются частью комплекса теломеразы.
Источник: Медицинский центр Стэнфордского университета